台灣醫界   2001, Vol.44, No.12


學術

Fluoroquinolone類抗生素新觀與分類

施議強 許清曉* 侯承伯


前 言

Quinolone類抗生素發展於1960年代中期,最原始的藥物是nalidixic acid,隨後其衍生物oxolinic acid及cinoxacin也接著被發展出來。由於這些原始的quinolone類抗生素對於許多革蘭氏性菌包括Escherichia coli、Klebsiella和Proteus都有不錯的效果而且投予後能在尿路產生極高的濃度,於是被廣泛用於治療泌尿道感染(urinary tract infection)(1,2)。然而隨著抗藥性的普遍出現以及新一代合成fluoroquinolone的發展,這些原始的quinolone類抗生素已經逐漸被取代。Fluoroquinolone類抗生素於1980年代問世,這類合成抗生素的化學結構和原始的quinolone極為類似都含有一個雙環的核心骨架,主要的差別在於接了一個氟原子(fluorine)(1)。由於fluoroquinolone的化學結構極易修飾而改變其藥理特性,所以自從1986年norfloxacin出現以來,已有不下十種的fluoroquinolone上市,新一代的fluoroquinolone具有更廣泛的殺菌效果,包括革蘭氏陰性菌(Gram-negative bacteria)、陽性菌(Gram-positive bacteria)、非典型細菌(atypical pathogens)甚至厭氧菌(anaerobes),而且組織穿透力極佳。於是很快的被應用於許多不同部位的感染症,包括皮膚及呼吸道感染(2-4),因為可以口服給予且使用範圍廣泛,也造成抗藥性的問題日漸嚴重,本文將對fluoroquinolone類抗生素作一個完整的介紹。

化學結構及藥理

Fluoroquinolone的基本化學結構如圖1所示,C-6為氟原子(fluorine)接上的位置使其具有對抗部分革蘭氏陽性菌的能力。C-7和C-8的位置可以接上許多不同的功能基藉以改變fluoroquinolone的藥理特性,例如C-7接上alkylated pyrrolidine基或piperizine基除了可以延長藥物的半衰期之外,還可以增強對革蘭氏陽性菌的殺菌力;C-8接上鹵素基(chlorine或fluorine)能夠促進腸胃的吸收而且可以增加對抗厭氧菌的效果。除此之外,N-1若是接上cyclopropyl基或C-5接上amino基都可以提昇整體的抑菌效果(5)。值得一提的是許多fluoroquinolone的副作用也和這些功能基有密切關係,例如光毒性(phototoxicity)和C-8的鹵素基(5)。

和原始的quinolone一樣,fluoroquinolone的殺菌效果來自於干擾細菌dsDNA的複製,對於革蘭氏陰性菌而言,fluoroquinolone作用的標的酵素(target enzyme)主要是DNA gyrase,其次是DNA topoisomerase IV,革蘭氏陽性菌則是相反,這兩種酵素皆與解開細菌dsDNA的supercoil結構有關。Fluoroquinolone和標的酵素結合之後細菌在dsDNA複製時便無法成功解開dsDNA的supercoil並且造成無法復原的dsDNA斷裂(2-4,6)。

所有的fluoroquinolone都可以經由腸胃道吸收,新的fluoroquinolone吸收效果更好,口服的bioavailability幾乎都接近百分之百,而且空腹時服用大約只要1-2個小時即可達到血清最高濃度,已經十分接近靜脈注射給予,因此絕大多數的病患都可以口服的方式給予(2,4)。Fluoroquinolone會和二價或三價的金屬離子形成鉗合物(chelate complexes),常用的制酸劑(antacids)含有鋁、鎂或鈣離子會和fluoroquinolone結合而影響腸胃道的吸收,一般建議服用fluoroquinolone兩小時後或服用前四小時使用制酸劑比較不會影響其吸收(2,7)。如果和含有鋁離子的黏膜保護劑sucralfate併用可以減少fluoroquinolone的bioavailability達85-90%,兩者服用的間隔可能要比一般的制酸劑更長。另外含有鋅的綜合維他命、鐵劑、或含有鉍鹽(bismuth)的止瀉劑都會影響其吸收。

Fluoroquinolone對組織的穿透力極佳,特別是腎臟、肺臟、鼻腔、骨骼、支氣管、前列腺、膽囊及生殖道等器官的組織,而且在痰液、膽汁、唾液及尿液中能累積極高的濃度,ciprofloxacin和ofloxacin在尿液中的濃度甚至可以高達血中濃度的25倍(3)。然而除了trovafloxacin可以穿透正常的腦膜在腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中達到較高的濃度外,其餘的fluoroquinolone在腦脊液中的濃度都很低。Fluoroquinolone在血中的半衰期(half life, T1/2)頗長,其中sparfloxacin可達21小時之久,因此一天只要給予一到兩次就可以維持有效的血中濃度(2,4)。絕大多數的fluoroquinolone都靠腎臟及肝臟代謝,良好的腎功能對藥物的排除尤其重要,對於腎臟不好的病人可以根據creatinine清除速率(Ccr)延長給予藥物的時間間隔(dosing interval)(2-4)。Trovafloxacin一半以上要靠肝臟代謝,所以對輕微或中等程度肝硬化的病患最好調整劑量,至於嚴重肝硬化能否使用則沒有定論(8)。Fluoroquinolone會抑制肝臟的代謝酵素P450 CYP 1A2 isozyme,因而影響theophylline、caffeine等藥物的代謝造成血清濃度增加,其中以enoxacin和ciprofloxacin抑制較為明顯。Nalidixic acid和血漿中的蛋白質結合比例較高,因此容易和warfarin競爭血漿蛋白質的結合位置使自由態的warfarin比例上升增加出血機會,fluoroquinolone和血漿蛋白質結合的比例雖然低很多,合併warfarin使用時最好監測凝血脢原時間(prothrombin time, PT)以避免發生危險(4,9)。

抗藥性

許多研究報告顯示fluoroquinolone的濫用產生嚴重的抗藥性問題,不管革蘭氏陰性菌、陽性菌或者是分枝桿菌(Mycobacterium)。細菌對fluoroquinolone 產生抗藥性的機轉主要有三種:一、標的酵素(target enzyme)的結構改變;二、外膜(outer membrane)對抗生素通透性(permeability)減低;三、藥物排出機制(efflux mechanism)的產生(2,7,10)。標的酵素的結構改變是導因於負責製造酵素的基因發生突變(mutation),細菌的DNA gyrase 和DNA topoisomerase IV都是含有四個subunit 的酵素,兩者的胺基酸序列十分類似,前者由gyrA及gyrB基因負責製造,後者則是由parC及parE基因負責。根據分子生物學的研究發現,具有抗藥性的菌株gyrA及parC基因常有一處或多處的突變而gyrB和parE基因則少有突變的情形,突變後的細菌對fluoroquinolone具有很高的MIC值(minimum inhibitory concentration)(6)。因為基因突變致使藥物通透性變差或細菌發展出藥物排出機制都可能造成抗藥性的產生,一般而言,這兩種抗藥性的機轉並非只有針對fluoroquinolone,許多化學結構迥異的抗生素例如β-lactams、tetracycline及chloramphenicol都可以藉由這兩種共同的機轉產生抗藥性(2,7,10)。除此之外,由質體產生抗藥性(plasmid-mediated resistance)的情形極為少見,其作用機轉至今仍不甚清楚(6)。細菌對不同的fluoroquinolone具有cross-resistance是可預期的,不過影響MIC的程度因藥物及細菌不同而有差別(1,2,6)。臨床上革蘭氏陽性菌對fluoroquinolone比較不敏感,例如呼吸道感染常見的Streptococcus pneumoniae只要標的酵素的基因發生一處或兩處的突變(主要是gyrA或parC基因上的QRDR, quinolone resistace-determining region)就容易在臨床上出現抗藥性(6)。S. pneumoniae細胞膜上負責藥物排出的蛋白質PmrA (pneumococcal multidrug resistance)也是產生抗藥性的重要原因,根據統計臨床上對ciprofloxacin產生抗藥性的菌株中有50%以上具有這種蛋白質(11)。革蘭氏陽性菌對上市較久的fluoroquinolone如ciprofloxacin產生抗藥性的情形頗為嚴重,台中榮總於1997年曾經分析106株Strepotococcus pneumoniae對五種quinolones的MIC值,結果顯示較晚上市的levofloxacin抑菌力是ciprofloxacin的4倍,norfloxacin的16倍(12)。另外Staphylococcus aureus產生抗藥性的情形也很嚴重,尤其是methicillin-resistant的菌株(6,10,11)。

雖然先天上fluoroquinolone對革蘭氏陰性菌具有較佳的效果,過度的使用卻也讓一些菌種有累積多處突變的機會而產生抗藥性,最明顯的就是Pseudomonas aeruginosa(6,10,11)。另外腸胃道的菌落容易暴露在藥物之下也間接助長了抗藥性的產生,以前引起社區泌尿道感染的E. coli菌株很少對fluoroquinolone產生抗藥性,具有抗藥性的菌株以院內感染菌較常見,然而最近對fluoroquinolone產生抗藥性的社區感染菌株卻有急遽增加的趨勢,歐洲的統計竟高達17%之多(13)。雖然美國於1995年才分離出具有抗藥性的Neisseria gonorrhoeae菌株,然而其他地區的菌株對fluoroquinolone敏感性降低早已甚為普遍,所幸臨床上出現抗藥性的情形並不常見,主要發生在澳洲及遠東等地區(6,10)。

體外試驗顯示fluoroquinolone對許多分枝桿菌(Mycobacteria)都具有效果,包括絕大部分的M. tuberculosis和M. fortuitum,以及少數M. kansasii、M. avium-intracellulare complex和M. leprae,加上fluoroquinolone安全性及耐受性都遠比其他抗結核藥物(anti-TB drugs)為佳,所以被當作為第二線的抗結核藥物使用,所幸具有抗藥性的結核分枝桿菌只侷限在某些fluoroquinolone被過度使用的地區。包括美國在內的許多國家quinolone類抗生素被用來治療食用動物(food animal)的細菌感染,一些地區更是被用來作為感染症的預防,大量使用的結果導致Campylobacter和Salmonella等經由食物傳播感染的細菌感受性降低,雖然臨床上產生抗藥性的案例很少,但是已經引起世界衛生組織的注意(14,15)。

副作用

Fluoroquinolone常見的副作用主要是腸胃道、中樞神經及皮膚的症狀(1,2),一般都極輕微停藥後就會消失,根據統計因無法忍受副作用而停用的病患不到5%(1),某些fluoroquinolone引起這些副作用的機會似乎和劑量成正比(1)。最常見的副作用是腸胃道的症狀,出現的比例大約是2-16%(1,2),包括噁心、嘔吐和腹瀉,其中以噁心最為常見。少數病患使用fluoroquinolone後會有輕微的肝功能異常,然而trovafloxacin於1998年上市後卻出現14個急性肝衰竭的案例,根據其他fluoroquinolone的使用經驗推測,這種極端的肝毒性應該是trovafloxacin所特有的副作用(8,16)。出現中樞神經症狀的比例約為1-7%(1),包括輕微的頭暈、頭痛、欣快感或失眠,嚴重的可能會出現精神異常或癲癇發作,原因可能是fluoroquinolone具有GABA拮抗劑(gamma-aminobutyric acid antagonist)的特性並且和NMDA(N-methyl-D-asparate)接受器結合有關(1,16),因此有癲癇病史的人應該避免使用,萬一出現嚴重的中樞神經症狀可以投予苯二氮平類的藥物(benzodiazepine, BZD)(1,16)。Enoxacin和非類固醇抗炎藥物(nonsteroid salicylate anti-inflammatory drugs, NSAID) fenbufen合併使用會增加癲癇的機會,但是其藥理機轉仍不甚清楚(1,9)。所有fluoroquinolone都有可能引起光毒性(phototoxicity)而產生皮膚炎的症狀,其中以lomefloxacin和sparfloxacin較常見,根據統計lomefloxacin引起光毒性的比例約為1%左右,動物研究發現給予這些fluoroquinolone的小白鼠經過紫外線UVA照射後,其皮膚組織中的Langerhans' cells會刺激Th1 cell引發類似過敏的免疫反應,所以光毒性可能來自於這些藥物具有同樣的photoantigenic epitope,經紫外線UVA活化後引起皮膚的過敏反應(17),容易引起光毒性的fluoroquinolone使用後要盡量避免長時間的日光照射。

Sparfloxacin、grepafloxacin和moxifloxacin會造成心電圖上QT interval些微延長,雖然沒有足夠的臨床證據顯示會因此引發心律不整,美國藥物食品管理局還是建議避免和一些會延長QT interval的藥物併用,例如第一類抗心律不整藥物、三環抗憂鬱劑、erythromycin和cisapride以免誘發致命的torsades de pointes(1,2,16)。Fluoroquinolone引起肌腱炎或肌腱斷裂(主要是Achilles tendon)的情形十分罕見,其中以pefloxacin被提出的案例較多,使用類固醇、有腎臟病或年紀大的病患發生的機會似乎比較高(16)。實驗發現fluoroquinolone對於成長中的動物具有軟骨毒性(chondrotoxicity),會影響其關節軟骨及生長板(growth plate)的發育,病理機轉可能與fluoroquinolone和鎂離子形成鉗合物有關(1,2,16)。雖然這些年來臨床上並沒有發現類似的案例,一般還是認為18歲以下的兒童以及懷孕哺乳的婦女應該避免使用(1,2)。因使用fluoroquinolone引起急性腎衰竭(nephrotoxicity)的病例以ciprofloxacin被報告最多,可能是藥物在鹼性的尿液中形成結晶引起間質性腎炎(interstitial nephritis)所引起,不過其發生率極低(1)。

分 類

Quinolone類抗生素發展了幾十年,近年來新的藥物不斷問世,因此針對各種藥物的特性加以分類便是自然的趨勢,這樣的分類不只可以幫助臨床醫師選擇合適的藥物也可以對新上市的fluoroquinolone做歸類(2)(表1, 2)。

第一代

第一代的藥物屬於原始的quinolone,包括cinoxacin、oxolinic acid、piromidic acid、pipemidic acid和nalidixic acid(2),這些藥物對少數革蘭氏陰性菌有效,如E. coli、Klebsiella和Proteus species。Nalidixic acid和pipemidic acid是第一代藥物中比較常用的。這些藥物在血中的半衰期遠較fluoroquinolone短,由於無法在血液及組織中形成高濃度加上容易出現抗藥性,目前僅用於治療簡單的泌尿道感染(uncomplicated UTI)(1-4)。

第二代

第二代的藥物都是fluoroquinolone,包括ciprofloxacin、enoxacin、lomefloxacin、ofloxacin、pefloxacin和norfloxacin等(2)。這些藥物增加了對革蘭氏陰性菌的殺菌力,包括Hemophilus influenza、Neisseria gonorrheae,甚至Pseudomonas aeruginosa,同時也可以涵蓋一些革蘭氏陽性菌和atypical pathogens,包括Legionella pneumophilia、Clamydia及Mycoplasma(1-4)。ciprofloxacin、pefloxacin和ofloxacin是第二代中比較常用的藥物,這三種藥物除了口服外也可以靜脈注射(2)。其中ciprofloxacin對Pseudomonas aeruginosa效果最好,值得注意的是Streptococcus pneumoniae通常對第二代的quinolone具有抗藥性(2,16),因此並不建議單獨使用於呼吸道感染。第二代的藥物除了殺菌範圍較為廣泛之外,組織穿透力及藥物動力學(pharmacokinetics)也遠優於第一代的quinolone。常用的適應症有各種泌尿道感染(uncomplicated and complicated UTI)、革蘭氏陰性菌引起的呼吸道感染、細菌性腸炎(包括cholera、salmonellosis和shigellosis)、皮膚及軟組織感染、性病(sexually transmitted disease, STD)以及骨髓炎(osteomyelitis, 只用ciprofloxacin)(2)。

第三代

第三代的fluoroquinolone幾乎都是近5年才上市的新藥,包括levofloxacin、gatifloxacin、moxifloxacin、sparfloxacin等。相較於第二代,第三代的藥物具有更好的組織穿透力,而且對於atypical pathogens及革蘭氏陽性菌有更好的殺菌效果,特別是Streptococcus pneumoniae,因此可以應用於許多呼吸道的感染症(2)。雖然第三代的fluoroquinolone對於Psedomonas aeruginosa的效果不及ciprofloxacin,但是對於其他革蘭氏陰性菌效果仍然卓著,尤其是Haemophilus influenzae及Moraxella catarrhalis。有些研究顯示moxifoxacin和gatifloxacin對厭氧菌也有不錯的效果(18),因此有學者將之歸為第四代的藥物。第三代的quinolone適應症包括泌尿道感染、STD、皮膚感染、急性鼻竇炎(acute sinusitis)、社區感染的肺炎(community-acquired pneumonia)以及慢性阻塞性肺病急性發作(COPD with acute exacerbation)等等。Sparfloxacin和moxifloxacin會引起QT interval延長使用上需要特別留意(2,16)。

第四代

第四代quinolone只有trovafloxacin一種藥物,於1998年2月在美國上市,除了保有第三代廣泛的殺菌力之外,對於厭氧菌也有顯著效果,同時對Pseudomonas aeruginosa的殺菌效果並不亞於ciprofloxacin(2,8)。Trovafloxacin主要經由肝臟代謝,因此腎臟功能不好的病人並不需要特別調整劑量。除了第三代的適應症可以使用之外,院內感染的肺炎(nosocomial pneumonia)、腹腔內感染(intra-abdominal infections)、骨盆腔感染(pelvic infection)以及嚴重的penicillin- or cephalosporin-resistant S. peumoniae感染也可以使用。Stenotrophomonas maltophilia是近年來新興的院內感染菌,可以在重症病人身上引起不同的感染症,尤其是免疫有缺損的病人,許多抗生素包括β-lactam和non-β-lactam對S. maltophilia都幾乎沒有效,不過最近有些研究發現travafloxacin和第三代的moxifloxacin、sparfloxacin對S. maltophilia有相當不錯的抑菌效果(19)。雖然trovafloxacin上市前的臨床試驗沒有出現任何肝衰竭或因為肝臟問題而死亡的報告,上市後卻陸續出現14個急性肝衰竭的案例,其中6人更因此死亡。於是FDA於1999年6月特別建議:一、用於危及肢體或生命的感染(limb- or life-threatening disease);二、住院治療;三、經醫師評估之後治療的效益需高於潛在的副作用,另外使用期間不要超過14天,如果治療時出現疲勞、食慾不振或黃疸(jaundice)等肝功能異常的臨床症狀就要立刻停用。

結 語

新一代的fluoroquinolone具有廣泛的殺菌效果及優越的組織穿透力,加上副作用輕微而且可以口服給予,雖然價格比許多第一線的抗生素昂貴,不過臨床應用的增加是可以預期的。如同其他種類的抗生素一樣,新藥的發展永遠追不上細菌突變的速度,這似乎是自然界對抗人類文明發展的定則。然而審慎的使用抗生素或可延緩這些藥物失效的速度,對臨床醫師而言新藥的發展固然重要,如何有效應用既有的抗生素以避免抗藥性的產生應該是另一個更重要的課題。

參考文獻

  1. Wolfson JS, Hooper DC: Fluoroquinolone antimicrobial agents. Clin Microbiol Rev 1989;2:378-424.
  2. Dane EK, Robb M, Sandra HL: New classification and update on the quinolone antibiotics. Am Fam Physician 2000;61:2741-48.
  3. Fitton A: The quinolones. An overview of their pharmacology. Clin Pharmacokinet 1992;22(suppl 1):1-11.
  4. Stein GE: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of newer quinolones. Clin Infect Dis 1996;23(suppl 1):S19-24.
  5. Domagala JM: Structure-activity and structure-side-effect relationships for the quinolone antibacterials. J Antimicrob Chemother 1994;33:685-706.
  6. Piddock LJV: Fluoroquinolone resistance. Brit Med J 1998;317:1029-1030.
  7. Just PM: Overview of the fluoroquinolone antibiotics. Pharmacotherapy 1993;13:4S-17S.
  8.  Alghasham AA, Nahata MC: Trovafloxacin: a new fluoroquinolone. Ann Pharmacother 1999;33:48-60.
  9. Randandt JM, Marchbank CR, Dudley MN: Interactions of fluoroquinolones with other drugs: mechanism, variability, clinical significance, and management. Clin Infect Dis 1992;14:272-284.
  10. Acar JF, Goldstein FW: Trends in bacterial resistance to fluoroquinolones. Clin Infect Dis 1997;24(suppl 1):S67-73.
  11. Piddock LJV: Mechanism of fluoroquinolone reisistance: an update 1994-1998. Drugs 1999;58(suppl 2):11-18.
  12. Hu BS, Fung CP, Liu PFK, et al: In vitro antimicrobial activity of levofloxacin against S. pneumoniae. Chin Med J (Taipei) 1997;60:191-194.
  13. Javier G, Mariona X, Monica RC, et al: Emergence and dissemination of quinolone-resistant E. coli in the community. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999;43:2736-2741.
  14.  Griggs DJ, Hall MC, Jin YF, et al: Quinolone-resistance in veterinary isolates of Salmonella. J Antimicrob Chemother 1994;33:1173-1189.
  15. Gaunt PN, Piddock LJV: Ciprofloxacin resistanct Campylobacter in humans: an epidermiological and lab study. J Antimicrob Chemother 1996;37:747-757.
  16. Ball P, Mandell L, Niki L, et al: Comparative tolerability of the newer fluoroquinolone antibacterials. Drug Saf 1999;21:407-421.
  17. Tokura Y: Quinolone photosensitivity dermatitis induced by systemic administration of photoheptenic drugs. J Derma Sci 1998;18(1):1-10.
  18. Ackermann G, Schaumann R, Pless B, et al: Comparative activity of moxifloxacin in vitro against obligately anaerobic bacteria. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000;19:228-232.
  19.  Weiss K, Restieri C, De Carolis E, et al: Comparative activity of new quinolones against 326 clinical isolates of Stenotrophomonas maltophilia. J Antimicrob Chemother 2000;45:363-365.
  20. Richard ER, Robert FB: Fluoroquinolones. In: Handbook of antibiotics, Boston, Little, Brown and Company 1993;373-380.

衛生署台中醫院 家醫科衛生署花蓮醫院 感染科*

表1 各種quinolone的常用劑量及特殊副作用(2) 

半衰期(hr) 投予方式及劑量 特殊副作用第一代Pipemidic acid 2-4 500-2000mg 4 times daily PONalidixic acid 1-1.5 500-1000mg 4 times daily PO第二代Norfloxacin 2.3-5.5 400mg twice daily POLomefloxacin 7-8.5 400mg per day PO phototoxicityEnoxacin 3.3-7 200-400mg twice daily PO phototoxicityPefloxacin 9-11 400mg twice daily PO or IV tendonopathyOfloxacin 3-8 200-400mg twice daily PO 400mg IV Q12hCiprofloxacin 3.5-4.5 250-750mg twice daily PO 400mg IV Q12h第三代Sparfloxacin 21 200mg per day PO phototoxicity QT interval prolongationMoxifloxacin 12 400mg per day PO QT interval prolongationGatifloxacin 7 400mg per day PO or IVLevofloxacin 6 250-500mg per day PO 500mg IV qd第四代Trovafloxacin 8 100-200mg per day PO acute hepatic failure 200mg IV qd

表2 各種quinolone的抗菌範圍及常用的臨床適應症(2) 

分類 藥物 抗菌範圍 適應症第一代 Nalidixic acid 少數革蘭氏陰性菌 uncomplicated UTI Pipemidic acid (包括E. coli, Klebsiella, and Protues species)第二代 Norfloxacin 革蘭氏陰性菌(包括 complicated UTI Lomefloxacin Pseudomonas aeruginosa) pyelonephritis Ofloxacin 部分革蘭氏陽性菌(包括 STD Ciprofloxacin Staphylococcus aureus) osteomyelitis (ciprofloxacin only) Enoxacin 部分atypical pathogens skin and soft tissue infection Pefloxacin bacterial gastroenteritis第三代 Sparfloxacin 革蘭氏陰性菌(包括 complicated UTI Moxifloxacin Pseudomonas aeruginosa) pyelonephritis Levofloxacin 革蘭氏陽性菌(包括 STD Gatifloxcin Streptococcus pneumoniae) skin and soft tissue infection atypical pathogen COPD with acute exacerbation community-acquired pneumonia第四代 Trovafloxacin 第三代的抗菌範圍 第三代的適應症 加上厭氧菌 nosocomial pneumonia intra-abdominal infection