台灣醫界 2003,6月,第46卷第6期


學術

簡介新一代安眠藥——Nonbenzodiazepines

林清華


簡 介

失眠定義為睡眠品質不佳或睡眠量不足,而影響白天的功能。二十世紀初,巴比妥 (barbiturates) 因為有效的安眠作用,很快流行起來,但成癮性高且安全性低。1960 年後發展的 benzodiazepines, BZDs,因能有效誘導及維持睡眠,且安全性高,逐漸成為安眠藥的主流,但因為耐藥性 (tolerance;藥效隨時間逐漸變差)、戒斷症狀 (withdrawal)、殘餘作用 (residual effect;服藥隔天早晨起不來、白天注意力降低、影響操作能力)、及反彈性失眠 (rebound insomnia;突然停用安眠藥後,失眠比服藥前還嚴重) 等副作用,所有的 BZDs 都有成癮性且易被濫用,而令人困擾。發展新的 nonbenzodiazepines 安眠藥以減少副作用與成癮性,一直是藥學家努力的方向。

在 1980 年代以前,BZDs 的結構一直被認為是結合到 BZD 受體及鎮靜安眠所必須,Zopiclone (Imovane) 是第一個 nonbenzodiazepines 安眠藥,化學結構不同於 BZDs,但藥效與 BZDs 相當。隨著對 GABA (c-aminobutyric acid) 受體及其亞型的瞭解,新的藥物發展朝著能選擇性結合到 BZD 的亞型受體,達到鎮靜安眠作用,減少 BZDs 其他副作用。Zolpidem (Stilnox) 是第一個選擇性結合到 BZD 的亞型受體 BZ1 (omega 1;ω1) 的安眠藥,治療失眠效果與 BZDs 相當,幾無殘餘作用,少有證據顯示引起反彈性失眠、戒斷症狀、或有耐藥性。第二個選擇性結合到 ω1 受體的安眠藥是 zaleplon (Sonata),因為半衰期短,且快速吸收、作用快、作用時間適當,幾乎無殘餘作用、反彈性失眠、耐藥性、或戒斷症狀產生之報告,是一個較接近理想的安眠藥。Zopiclone、zolpidem、與 zaleplon 這三種新的安眠藥,有逐漸取代 BZDs,成為第一線安眠藥的趨勢,醫療人員有必要瞭解其藥理作用,而能適當使用。

化學結構與藥物動力學 (pharmacokinetics)

Zopiclone 是 cyclopyrrolone 的衍生物,口服吸收良好,0.5-2 小時 (tmax) 內達到血中最高濃度 (cmax),生物可利用率 75%,半衰期 5 小時,類似短效 BZDs,藥物在唾液的濃度超過 50痢/L,會感到有苦味。Zopiclone 主要由肝臟之 CYP450 酵素代謝,但種類未定,主要活性代謝物是作用弱的 N-oxide-zopiclone,代謝物 50% 由肺臟以 CO2 型式排出。 

Zolpidem 是 imidazopyridine 的衍生物,口服後快速吸收,約 1.6 小時可以達到血中最高濃度,生物可利用率 70%,有高的血槳蛋白結合率 (92%)。Zolpidem 主要由 CYP3A4 酵素代謝,無活性代謝物,半衰期約 2 小時。

Zaleplon 是 pyrazolopyrimidine 的衍生物,口服吸收良好,約 1 小時內達到血中最高濃度,生物可利用率 30.6%,半衰期約 1 小時。Zaleplon 主要由 aldehyde oxidase 代謝,少部份由 CYP3A4 酵素代謝,無活性代謝物。與 CYP3A4 的抑制劑或促進劑併用,皆會影響 zaleplon 的血中濃度。

BZDs 類安眠藥 triazolam 與三種 nonbenzodiazepines 安眠藥的化學結構見圖1,常用參數見表1(1-3)。

藥物動力學

BZD 受體的促進劑結合到 GABAA-BZD 複合體 (complex),活化 GABAA 受體,使 Cl-通道 (Cl- channel) 打開,Cl-流入突觸後 (postsynaptic) 細胞內,導致細胞膜過極化 (hyperpolarization),達到抑制神經及肌肉細胞的興奮性之作用(4)。BZD 受體有三個亞型,BZ1 (ω1) 與 BZ2 (ω2) 位於中樞神經,BZ3 (ω3) 位於周邊。Ω1 最主要作用是鎮靜,ω2 主要作用是認知、記憶、運動功能 (如肌肉鬆弛)(5),ω3 功能不詳,推論若能選擇性的結合到 BZD 的亞型受體,就可保留主要作用,減少副作用。Ω1、ω2 受體之特徵見表2。

Zopiclone 化學結構不同於 BZDs,藥理作用類似 BZDs,是 GABAA 受體的促進劑,活化 GABAA 受體,抑制細胞的興奮性,達到鎮靜安眠、抗癲癇、肌肉鬆弛的作用(6)。

Zolpidem 主要是選擇性結合到中樞神經 BZD 亞型受體 ω1,故治療劑量時,只有安眠作用而無抗焦慮、抗癲癇、肌肉鬆弛作用。

Zaleplon 作用與 zolpidem 相同,主要是選擇性結合到中樞神經 ω1 受體,只有安眠作用。這三種藥物的藥理作用,皆可被 BZD 受體拮抗劑 (antagonist) flumazenil 抵消。

適用症

Zopiclone 與安慰劑比較,對慢性失眠效果較安慰劑佳(7);與長效、中效、或短效 BZDs 比較,有相同的安眠效果(1)。也有人利用 zopiclone 的抗焦慮作用,減少手術前病人的不安(8)。Zopiclone 對睡眠腦波的影響,主要是減少入睡期 (sleep latency;或稱睡眠潛值)、減少清醒次數 (number of awakenings)、增加睡眠總時數 (total sleep time)、增加慢波期 (slow wave = deep sleep = stage 3+ stage 4)、增加入睡後到快速動眼期所需的時間 (latency to REM sleep)、不影響快速動眼期睡眠 (REM sleep;rapid eye movement sleep)、改善睡眠品質,對睡眠結構影不大(7)。

Zolpidem 用來治療失眠病人。病人每晚服用 10-20 mg zolpidem,安眠效果較安慰劑佳;與 BZDs 安眠藥或 zopiclone 相較,安眠效果相同(9)。Zolpidem 對睡眠腦波的影響主要是減少入睡期,增加睡眠總時數,增加慢波期,增加入睡後到快速動眼期所需的時間 (latency to REM sleep),不影響 REM(10),對睡眠結構影響很小。

Zaleplon 服藥 5-20 mg hs,與安慰劑比較,zaleplon 可以顯著縮短入睡期,但無法維持睡眠以減少清醒次數,及無法改善睡眠品質。低劑量對睡眠總時數無影響,但高劑量 zaleplon (20 mg hs) 則增加睡眠總時數,這可能導因於短的半衰期,故大部分用在入睡困難的失眠病人(11)。高劑量對睡眠腦波的影響,主要是減少入睡期、減少清醒次數、增加慢波期、減少 REM、對睡眠品質無影響(3)。

表3 是服用 BZDs、zopiclone、zolpidem、zaleplon 安眠藥,對睡眠腦波的影響(3,12)。

副作用

Zopiclone 的副作用類似短效的 BZDs,早上起來有些病人會覺得累、想睡,因為 zopiclone 會分泌到口水中,病人常抱怨似金屬的苦味(13)。Zopiclone 引起的殘餘作用較長效型 BZD 安眠藥少(7),類似中、短效型 BZD 安眠藥 (如 temazepam、triazolam)(1)。常見的戒斷症狀有失眠、焦慮,短期服用 zopiclone,不常發生反彈性失眠,對睡眠結構影響較 BZDs少。一項服藥 17 週的研究顯示,zopiclone 未有耐藥性產生(14)。對無藥物濫用病人,造成 zopiclone 依賴可能性不高,一項對 13,177 位病人的研究中,可能產生依賴的發生率是 0.05% (7 位病人),這些病人都有藥物濫用史(15)。

Zolpidem 最常見的副作用有想睡、頭暈、頭痛、腸胃不適(12),而頭暈、腸胃不適也是病人最常停藥的原因,通常病人容易忍受副作用。因為半衰期短,若睡前服用 10-20 mg zolpidem 來治療失眠,少有殘餘作用。一項對 138 位失眠病人的研究,服藥1年後,無證據顯示會產生耐藥性或依賴(16),但有個案報告指出,服用好幾年高劑量 zolpidem 的精神病人,會產生耐藥性。一項研究對 2,047 位服藥 2 天到 6 個月的病人,突然停藥後,無證據顯示會有反彈性失眠(17)。Zolpidem 濫用與產生依賴的可能性低。

Zaleplon 最常見的副作用是頭痛、頭暈、想睡(11),通常不嚴重,屬於輕度或中度。因為半衰期短,服藥 10-20 mg hs,無明顯殘餘作用,不影響記憶、學習、精神運動功能。服藥 6-12 個月後,不產生耐藥性,且反彈性失眠與戒斷症狀不明顯。對無藥物濫用史的病人,不會造成濫用,但對有藥物濫用史的病人,其危險性高(3)。

以上三種藥物胎兒的影響資料不足,且會分泌到乳汁中,懷孕婦女與授乳的媽媽不建議服藥。

藥物交互作用

Zopiclone 血中濃度會因併用 carbamazepine、metoclopramide、erythromycin 而升高,也會因併用 rifampicin、atropine 而降低(1)。

Zolpidem 經由肝臟的 CYP3A4 酵素代謝,與 CYP3A4 酵素的誘導劑 (如 rifampin、phenytonin、carbamazepine、phenobarbital) 併用,會降低血中濃度;與 CYP3A4 酵素的抑制劑 (如 ketoconazole、nefazodone、fluvoxamine) 併用會升高血中濃度(2)。
Zaleplon 主要經由肝臟的 aldehyde oxidase 及一部份由 CYP3A4 酵素代謝,cimetidine 可以抑制這兩種酵素,與 zaleplon 併用,會增加 zaleplon 的血中濃度。Rifampin 與 zaleplon 共用,會增加 zaleplon 的清除率,導致藥效降低(3)。

劑量與用藥原則

Zopiclone 的常用劑量是 7.5 mg hs,睡前 30-60 分鐘服藥,依安眠效果可以增加到 15 mg hs。若從 BZD 安眠藥換成 zopiclone,直接停用 BZD,換成 zopiclone 即可。雖然引起殘餘效果現象少,但仍要告知病人可能注意力 (mental alertness) 與精神運動能力 (psychomotor skills) 受影響。

Zolpidem 服藥後應立刻就寢,建議睡前給與 10 mg,若效果不佳可以增加到 20 mg,雖殘餘作用小,仍應提醒病人注意開車或操作機器。

Zaleplon 適用於入睡困難的失眠病人,常用劑量是 10 mg hs,若效果不佳可以增加到 15-20 mg,因為作用快,服藥後應立刻就寢。

這三種藥物若與中樞神經抑制劑 (如 alcohol、三環抗鬱劑、鎮靜安眠藥、抗精神病藥物、抗組織胺藥物) 併用,會強化鎮靜作用。老人、肝疾病、腎疾病病人,服用這三種藥物應減量。這三種藥物對呼吸抑制 (respiratory depression) 的作用可能較 BZDs 少,使用在患有肺疾病的病人,因為研究不多,應仔細評估其效益與風險(18),或照會胸腔科專科醫師。

結 語

新一代的 nonbenzodiazepines 安眠藥的化學結構與 BZDs 不同。Zolpidem 與 zaleplon 選擇性結合到 ω1 受體,減少了因為 BZDs 同時結合到 ω1、ω1 受體,所引起的認知、記憶、運動功能受影響的副作用。這類藥物另一優點是藥理作用快、半衰期短,類似短效 BZDs,但反彈性失眠,耐藥性、戒斷、成癮與濫用等情形少見。Zopiclone 對 BZD 受體無選擇性,除了安眠效果,也有抗癲癇、抗焦慮、肌肉鬆弛等作用,且半衰期較 zolpidem 與 zaleplon 長,Wanger 等學者(12)認為 zopiclone 與大部分 BZDs 比較,其療效與副作用,可能無較明顯優點,醫師依喜好與價格來考量。

這三種藥物對誘導睡眠有效,對維持睡眠、防止早醒的效果不如中、長效 BZDs,但較少殘餘作用,較少與酒精發生交互作用,對患有阻塞性睡眠呼吸停止症的病人較少抑制呼吸。不建議長期服用這三種安眠藥,最好不要持續服藥超過一個月,可以需要時 (p.r.n.) 才服藥。以這三種安眠藥治療慢性失眠病人,若症狀治療 7-10 天仍未改善,最主要是找出與失眠相關的精神科病因 (如焦慮、憂鬱、物質濫用等) 或內科的病因 (如 sleep apnea、restless legs syndrome 等),給予適當治療,及給病人正確的睡眠衛生。BZD 類安眠藥 triazolam 與 nonbenzodiazepines 類安眠藥 zopiclone、zolpidem、zaleplon 的比較見表4(3,12,19,20)。

參考文獻

  1. Noble S, Langtry HD, Lamb HM: Zopiclone: an update of its pharmacology, clinical efficacy and tolerability in the treatment of insomnia. Drugs 1998;55:277-302.
  2. Holm KJ, Goa KL: Zolpidem: an update of its pharmacology, therapeutic efficacy and tolerability in the treatment of insomnia. Drugs 2000;59:865-889.
  3. Dooley M, Plosker GL: Zaleplon: a review of its use in the treatment of insomnia. Drugs 2000;60:413-445.
  4. Breier A, Paul SM: GABAA/benzodiazepine receptors: Implications for the molecular basis of anxiety. J Psychiatr Res. 1990;24:91-104.
  5. Sanger DJ, Benavides J, Perrault G, et al: Recent developments in the behavioral pharmacology of benzodiazepine (ω) receptors: evidence for the functional significance of receptor subtypes. Neurosci Behav Rev 1994;18:355-372.
  6. Doble A, Canton T, Piot O, et al: The pharmacology of cyclopyrrolones derivatives acting at the GABAA/benzodiazepine receptor. Adv Biochem Psychomparmacol 1992;47:407-418.
  7. Goa KL, Heel RC: Zopiclone: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy as a hypnotic. Drugs 1986;32:48-65.
  8. Wickstrom E, Giercksky KE: Comparative study of zopiclone, a novel hypnotic, and three benzodiazepines. Eur J Clin Pharmacol 1980;17:93-99.
  9. Salva P, Costa J: Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of zolpidem. Clin Pharmacokinet 1995;29:142-153.
  10. Kanno O, Watanabe H, Ichikawa I, et al: Effects of zolpidem and triazolam on all night sleep EEG of normal volunteers. Biol Psychiatry 1991;29:305S
  11. George CFP: Pyrazolopyrimidines. Lancet 2001;357:1623-1627.
  12. Wangner J, Wangner ML, Hening WA: Beyond benzodiazepines: alternative pharmacologic agents for the treatment of insomnia. Ann Pharmacother 1998;32:680-691.
  13. Allain H, Delahaye C, Le Coz F, et al: Postmarketing surveillance of zopiclone in insomnia: analysis of 20, 513 cases. Sleep 1991;14:408-414.
  14. Fleming JA, Bourgouin J, Halmiton P: A sleep laboratory evaluation of the long-term efficacy of zopiclone. Can J Psychiatry 1988;33:103-107.
  15. Inman W, Kubota K, Pearce G, et al: PEM Report Number 10. Zopiclone. Pharmacoepidemiol Drug Saf 1993;2:499-521.
  16. Langtry HD, Benfield P: Zolpidem: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs 1990; 40:291-313
  17. Priest RG: Ambieu hzolpidem 5mg & 10mg). UK product licence application. Paris: Registration Department (L.E.R.S.), 1993.
  18. Giorge CFP: Perspectives on the management of insomnia in patients with chronic respiratory disorders. Sleep;23:31-38.
  19. Klett CJ: Review of triazolam data. J Clin Psychiatry 1992;53:61-67.
  20. Janicak PG: Handbook of Psychopharmacology. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 1999:274.

表1 Non-benzodiazepines 安眠藥常用參數(1-3)
Zopiclone (Imovane) Zolpidem (Stilnox) Zaleplon (Sonata)
化學屬性 Cyclopyrrolone Imidazopyridine Pyrazolopyrimidine
達到血中最高濃度 0.5-2 小時 1.6 小時 1 小時
(cmax) 的時間 (tmax)
血槳蛋白質結合率 (%) 45% 92% 60%
生物可利用率 (%) 75% 70% 30.6%
主要代謝途徑 肝臟 肝臟 肝臟
CYP450 代謝酵素 (種類未知) CYP3A4 CYP3A4
活性代謝物 N-oxide-zopiclone (弱) 無 無
半衰期 (小時) 5小時 2小時 1小時
排泄 50%由肺臟排泄 79-96%由尿液與 71%由尿液排泄
35%由尿液排泄 糞便排泄 17%由糞便排泄
表2 BZ1 (ω1)、BZ2 (ω2) 受體特徵(4)
BZD 的亞型受體 (subtype) 位置 (location) 功能 (function) 促進劑 (agonist)
BZ1 (ω1) 大腦皮質 鎮靜、安眠 Zopiclone
小腦 Zolpidem
Zaleplon
BZDs
BZ2 (ω2) 大腦皮質 認知、記憶、運動 Zopiclone
脊髓 功能 (如肌肉鬆弛) BZDs
BZD = benzodiazepine
表3 藥物對睡眠腦波之影響(3,12)
Bezodiazepines Zopiclone Zolpidem Zaleplon
入睡期 (躺床到睡著的時間) ↓ ↓ ↓ ↓
(sleep latency)
睡眠總時數 ↑ ↑ ↑ ←→ or↑
(total sleep time) (依劑量)
慢波期比率 ↓ ↑ ↑ ↑
(%slow-wave sleep)
快速動眼期睡眠比率 ↓ ←→ ←→ ↓
(%REM sleep)
睡眠品質 ↑ ↑ ↑ ←→
(sleep quality)
↑= 增加;↓= 減少;←→ = 無影響
REM = rapid eye movement
表4 Triazolam、zopiclone、zolpidem、與 zaleplon 四種安眠藥之比較(3,12,19,20)
Benzodiazepine Nonbenzodiazepine
藥名 (商品名) Triazolam (Halcion) Zopiclone (Imovane) Zolpidem (Stilnox) Zaleplon (Sonata)
結合受體 GBABA 受體促進劑 GBABA 受體促進劑 選擇性 BZ1 (ω1) 選擇性 BZ1 (ω1)
受體促進劑 受體促進劑
半衰期 (小時) 1.7-3 5 2 1
常用劑量 (mg/d) 0.125-0.25 mg hs 7.5-15 mg hs 10-20 mg hs 10-20 mg hs
國內劑型 0.125、0.25mg tablet 7.5 mg tablet 10 mg tablet (未上市)
管制藥品等級 三級 四級 四級
殘餘作用 少 少 少 不太可能
(residual effects) (few) (unlikely)
反彈性失眠 明顯 低 低 低
(rebound insomnia) (marked) (low)
戒斷症狀 明顯 低 低 低
(withdrawal syndrome)
耐藥性 (tolerance) 服藥兩週後產生 不太可能 不太可能 不太可能
成隱或濫用可能性 明顯 低 低 低
(Dependence/abuse potential)
常見副作用 想睡 (14.3%) 苦味 (3.6%) 想睡 (5%) 頭痛 (28%)
頭痛 (7.3%) 口乾 (1.6%) 頭暈 (5%) 頭暈 (7%)
頭暈 (7.3%) 早晨起不來 (1.3%) 腸胃不適 (4%) 噁心 (7%)
協調功能受損 (3.5%) 想睡 (0.5%) 頭痛 (3%)
(impaired coordination)