台灣醫界 2003,7月,第46卷第7期


學術

心臟衰竭時使用血管加壓素轉換抑制劑與腎功能之關係

蔡偉奇 曹祐慈 謝普霖 林少琳


前 言

  不論有症狀或無症狀的心肌功能不良病人,若長時間使用血管加壓素轉換瓷抑制劑 (angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI),可以減少鬱血性心臟衰竭 (congestive heart failure, CHF) 的症狀,同時也可以減少其致病率與死亡率。ACEI 會使全身血管阻力降低,使得平均動脈壓力下降,同時使右心房壓、肺動脈壓與肺微血管楔狀壓等壓力全部下降(1)。ACEI 使大多數病人之全腎血管阻力降低,促使流經腎臟的血流量 (renal blood flow, RBF) 增加。不過 ACEI 對於腎絲球濾過率 (glomerular filtration rate, GFR) 的影響僅是些微下降甚至不影響(1)。ACEI對於出球 (efferent) 小動脈的擴張作用大於對入球 (afferent) 小動脈;所以會降低腎絲球微血管的靜水壓 (hydrostatic pressure) 與腎絲球濾過率,因此造成了腎血流量與腎絲球濾過率之間不成比例的差異性(2)。也由於 ACEI 對於腎臟血流動力學的影響使血清中肌酸酐 (creatinine) 稍微的上升,但不是漸近持續的上升,通常只上升 10-20%。ACEI 改變了腎絲球與腎小管血管的血流動力,減少了 Na+ 在近曲小管 (proximal tubule) 的重吸收;同時,也可減少 aldosterone 影響的集尿管 Na+ 重吸收,而增加 Na+ 的排出(3),因此對於心臟衰竭病人有著明顯的益處。ACEI 造成的低血鈉並不嚴重且可以改善。1993 年 Lewis et al(4)發表第一型糖尿病病人接受長時間 captopril 治療,減少了末期腎臟病變進展比率。最近發現 ACEI 可以減緩那些尿蛋白已到達 1-3 g/day 的非糖尿病導因的慢性腎功能不全的進展比率(5)。由上述之觀察可瞭解 ACEI 在某些情況下對腎功能有利,但在另外情況下又不利於腎臟,本文則著重於討論 ACEI 與腎功能之關係。

ACEI 治療造成腎功能變差之機轉

一、ACEI 使腎功能變差之文獻回顧

  急性腎衰竭之定義是突發的腎功能惡化,大多由血清中的肌酸酐濃度上升而預知。雖然沒有精確的上升多少值來定義急性腎衰竭;大致上,若平時肌酸酐 < 2.0 mg/dl,一旦上升 ≧ 0.5 mg/dl (44 痠ol/L) 或平時肌酸酐>2.0 mg/dl,上升 ≧ 1.0 mg/dl時,便可視為急性腎衰竭。

  給予 ACEI 藥物治療的早期,或已經長期服用之後,均有可能使腎功能急遽的損壞;尤其是治療心臟衰竭的病人。而急性腎衰竭也有可能在 ACEI 停用的 12 個月內,甚至是接下來的幾年內發生,直至今日仍很少有著作談論這樣的問題。對於一個長期服用 ACEI 的心臟衰竭病人,要藉其中的肌酸酐值來解釋他們腎臟功能的好壞,有其實際上的困難。下列有幾個研究是關於心臟衰竭病人長期服用 ACEI 後,其腎功能改變的情形(6,7)。例如:CONSENSUS II (cooperative north scandinavian enalapril survival study Ⅱ) 在6,090 位接受這項研究中的病人發現,有 2.4% 比例的病人血中肌酸酐上升大於 0.5 mg/dl(7)。並且在另一個左心室功能不良的研究中,有 3,379 位病人隨機分為二組:一組服用 enalapril,另一組則服用安慰劑,追蹤了 967 天;將腎功能下降的定義訂在血中肌酸酐上升大於原來之 0.5 mg/dl (44痠ol/L) 以上,在實驗組中有 16% 比例的病人、對照組有 12% 比例的病人,他們的腎臟功能變差,其間相差有 4%;表示服用 ACEI 之後有較高的比例 (4%) 致使腎功能不良。不過,多變數分析發現不論是對照組或實驗組,他們的年齡、使用利尿劑以及糖尿病,都會合併影響到腎臟功能。相反的,b-blocker 的使用與高心臟輸出分率 (higher ejection fraction) 則是對腎功能有保護的作用(6)。

二、腎功能惡化之機轉

  對服用 ACEI 藥物而引起腎衰竭的病人,大約有以下的四種致病機轉 (表1,圖1);首先是因 angiotensin Ⅱ (AngⅡ) 驟降使得平均動脈壓下降,倘若平均動脈壓不適當的下降造成正常腎臟的灌流無法維持;或是誘發活化腎臟交感神經的反射反應,這就是 ACEI 治療中造成急性腎臟衰竭的第一個機轉(8)。此外,ACEI 會經由其他機轉,如:增進會使血管擴張的 prostaglandin 分泌、或是全部週邊血管阻力下降,這些會使心臟輸出有些微的改變(2)。針對長效型的 ACEI 而言則較常造成低血壓的情形;而在高估了腎臟的功能或腎臟廓清功能被抑制的情形下,會使藥物的半衰期效能得以延長,也會造成低血壓的狀況(1,9)。1986 年 Ribstein and Mimran(10)發表 16 位嚴重心臟衰竭的病人用 captopril 治療,其中有二位造成急性腎衰竭。病人若平均動脈壓低於 55 mmHg,有較大的機會導致急性腎衰竭。

  ACEI 致使急性腎衰竭的第二常見原因是病人同時服用利尿劑,使身體水份喪失而造成。Mandal 等(11)指出心臟衰竭病人使用利尿劑,又加上以 ACEI 治療,有 33% 會發展成急性腎衰竭;相對於沒有服用利尿劑的病人則只有 2.4% 而已。Packer 等(9)探討心臟衰竭病人用 ACEI 藥物治療,將血中肌酸酐上升的病患與肌酸酐穩定或下降者作比較。發現前者係因服用較高劑量的利尿劑,致使他們喪失較多水分及較低的左心室與右心室壓而造成。並且 ACEI 使用者若限制鹽類攝取及減低利尿劑的使用,他們血中的肌酸酐均會回到治療前的數值。

  第三個原因:在雙側高度腎動脈阻塞、較主要的一側腎動脈阻塞,腎移植病人,在腎絲球前小血管有動脈硬化的病人,因高血壓或慢性長期使用 cyclosporine 的病人造成入球動脈狹窄,若使用 ACEI 治療,可能也會引發急性腎衰竭。

  第四個原因:病人服用血管收縮的藥物,如 nonsteroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs) 或 cyclosporine,會使得病人在使用 ACEI 治療同時易導致急性腎衰竭(12)。初步報告顯示 COX2 抑制劑 (cyclooxygenase-2-specific inhibitor) 影響腎絲球濾過率的作用與傳統 NSAID 類的藥物相似。

  最後,有慢性腎功能不全與腎功能正常的病人比較,前者容易因 ACEI 治療而誘發急性腎衰竭。也的確如此,因為前者病人身上僅剩較少的正常腎元來維持腎絲球濾過率 (包括超濾作用 hyperfiltration response)。但在這類病人身上若使用長效型 ACEI 會有益處,因為長效型藥物傾向作用於擴張出球小動脈而降低腎絲球微血管壓 (glomerular capillary pressure),進而使得腎絲球的超濾作用得以回復;但是也由於這樣的反應,所以 ACEI 一旦用於慢性腎功能不全的病人,開始時會無法避免地使腎絲球濾過率下降;而使血中 BUN 及肌酸酐上升。這代表 ACEI 已開始產生保護腎臟功能之作用。由前述之觀察可了解我們無法藉由血中肌酸酐值的高低,來限制使用 ACEI。約有 10-20% 的病人,一開始接受 ACEI 治療時,他們血中的肌酸酐會上升,但這不是表示需要將藥物馬上停止,除非上述已說明過的四種狀況出現,否則在慢性腎臟疾病的病人,他們身上的腎絲球濾過率通常下降小於 20%,而這是一種過渡期;隨之而來的是一種穩定,甚至是因長時期投以 ACEI 藥物的保護腎臟功能作用,使得血中肌酸酐下降(13)。

  長期使用 ACEI 而造成急性腎衰竭是因為改變了全身的血流動力學與細胞外容積 (extra-cellular fluid, ECF)。在腎臟灌流低下時或嚴重身體水份缺少情形下,要維持身體基本的腎絲球濾過率,則要靠作用於出球小動脈功能來維持。倘若嚴重心臟衰竭加上心臟輸出功能降低、或過度使用利尿劑、腹瀉或嚴重高血糖造成的滲透性利尿而併發的體液喪失、敗血症,這些均會改變腎臟的血流動力。這時如果同時使用了 ACEI 藥物,使無法產生 AngⅡ,則腎絲球濾過率便無法維持身體正常代謝所需而造成腎臟衰竭。ACEI 治療中易因為放射科檢查中注射顯影劑而誘使急性腎衰竭(14);NSAID 及 cyclosporine 若在一個正有急性腎衰竭傾向的病人身上使用,則也是會導致急性腎衰竭。若急性腎衰竭是因 ACEI 治療時所導致,可以停藥或補充體內水份而恢復,但也有極少數例子是延遲甚或無法恢復(15)。

ACEI 治療所引發急性腎衰竭的處理方式

  若能有足夠且正確的監測,那些因 ACEI 治療有急性腎衰竭傾向的病人則可以及早發現,這樣便可不用擔心使用 ACEI 藥物會破壞腎功能的問題。針對心臟衰竭的病人,在 ACEI 藥物治療之前及治療一週後,均要監測其血中的肌酸酐與電解質。除非有持續或預期的寡尿情形出現、有意義的血壓下降,否則不需要天天測量,因為意義與價值不大。有一個特別的例子是在心臟衰竭又低血鈉的病人,這種病人的腎素與血管加壓素軸向 (renin-angiotensin axis) 過度活化的典型例子。制定一個肌酸酐上升之上限值是合理的,它可當作何時要停藥及需要做進一步檢查來瞭解是否有可矯治之血管疾病。舉例來說:一個原來血中肌酸酐小於 2.0 mg/dl,在服用 ACEI 藥物後上升大於 0.5 mg/dl;或原本肌酸酐大於 2.0 mg/dl,上升超過 1.0 mg/dl;當進一步評估腎功能之後,特別是血中肌酸酐一直漸進不停上升的情形下,就必須馬上停藥。血中肌酸酐與肌酸酐廓清率是呈雙曲線之關係。意思是血中肌酸酐上升一倍 (如 0.5 上升至 1.0 mg/dl),則肌酸酐血清廓清是下降 50%。心臟衰竭病人中腎動脈阻塞或微小血管腎病變偶而也會見到;當我們把這些情況加以糾正後,病人便對 ACEI 有較大之藥物耐受性。

  ACEI 造成的急性腎衰竭大多是可以回復的(12)。ACEI 會使腎絲球微血管壓不正常,進而使腎絲球濾過率下降,最後造成急性腎衰竭。只要讓 AngⅡ 儘早恢復產生,而這幾乎都是可以回復到原來狀態。只要在腎小管受到損傷前發現,則大多停藥 2-3 天後腎臟功能即可改善。因此 AngⅡ 接受器的抑制藥物不能用來替代 ACEI,相同地它也會改變腎臟的血流動力,但是無尿、寡尿的情形並不常見;倒是 ACEI 藥物引起的急性腎衰竭,高血鉀情形較常見。儘管關於這方面的研究並不多,而在臨床上急性腎衰竭較常見於有嚴重低血壓,或是細胞外水份喪失出現,造成了腎絲球濾過率對於 AngⅡ 的依賴性增加,應儘早將細胞外的水份補充回來,與停止所有具利尿作用的藥物,便可以解決急性腎衰竭的症狀。目前仍不知短暫的將治療停止是否可以加速腎臟功能的恢復?但這是許多臨床醫師所共同建議的。除此之外,將會導致急性腎臟衰竭的藥停用,適切的補充水份與電解質,甚至是必要時利用血液透析的方法將血中藥物透析出來,這些都是治療 ACEI 藥物導致急性腎臟衰竭的主要方法。然而利用透析方式移除藥物會不會影響急性腎臟衰竭的病情發展與時間過程仍是未知數。儘可能將造成脫水及腎臟血液灌流減少的因素矯正回來。若不是腎臟本身血管出問題及慢性腎臟功能不全加上合併使用 ACEI 而造成急性腎臟衰竭,當病人全身血流動力及腎功能恢復後,便可再使用 ACEI;假使有一個病人有心肌梗塞或心臟衰竭的病史,也已經全然地評估與治療過,他又同時有持續性的腎功能不全,我們就必須對使用 ACEI 治療所帶來的肌酸酐廓清率降低之缺點與減少死亡率危險性的優點之間作一個全面的衡量。

  針對慢性腎功能不全,特別是在不穩定狀態下的心臟衰竭合併有腎功能低下的病人,就有許多種的 ACEI 類的藥物供我們選擇治療。因為藥物代謝方式的不同,其中一種就是由腎臟及肝臟共同來代謝。這樣的代謝方式便不會因腎臟功能不良使得藥物積存於體內無法排出;另一種代謝方法則是由腎臟本身來進行,所以腎臟功能一但變壞便會使藥物積存於體內。此時我們對於藥物積存體內的嚴重性與其續發的併發症目前仍不是非常清楚。正因如此,一個洗腎病人若需要用到此種藥物治療時,藥物的代謝方式便需要特別注意。因為藥物可能會因洗腎而將藥物洗出體外而無法維持體內藥物濃度的穩定性與持續性,因而達不到治療的目標 (表2)。ACEI 藥物用於末期腎臟病變的病人身上並沒有限制與禁忌。相反的,在洗腎病人中確是常使用 ACEI。當中有一件事我們必須特別注意:就是血液透析所用的透析膜成分若是 Polyacrylonitrile,那就不能使用 ACEI,因為會使病人出現過敏反應。這時則可用 AT1 受器拮抗劑 (AT1 receptor blocker) 類的藥物來取代 ACEI 治療。

  對於心臟衰竭而容易產生腎衰竭的病患,目前尚無適當的資料支持以 AT1 受器拮抗劑替代 ACEI 治療。一項針對心臟衰竭採用 ACEI 與 AT1 受器拮抗劑兩種藥物的廣泛性試驗中,經過 48 週的投以試驗性藥物來觀察其中腎臟功能變化,結論是此二種藥物並無差異(16)。對於投以 ACEI 藥物的時間性是否影響了腎臟衰竭的進展仍未明。利尿作用方面,特別是 Loop 型利尿劑,乃是精確地憑藉著平均動脈壓的閾值而改變,尤其是在心臟衰竭病人身上。ACEI 藥物的投予時間則相當重要,因它可提高降壓作用。它不與利尿劑同時給予,如此則可以預期較精確的利尿作用(17)。臨床上維持體內主要的電解質、水分平衡狀態與減少 ACEI 所引發的腎功能不全這兩者對於心臟衰竭病人均有其重要性。最後,心臟衰竭接受 ACEI 治療的同時會不會因 aspirin 而更容易發生腎衰竭,目前尚不清楚。

高血鉀

  心臟衰竭或尿毒病人在 ACEI 治療下常會有高血鉀的情形。幸好血鉀上升一般來說並不高,大多小於 1mEq/L;嚴重的高血鉀則少見(18)。SOLVD 實驗中,1,285 位病人服用 enalapril 後,僅 6.4% 出現血中鉀離子大於 5.5 mEq/L(13)。最常用來預測高血鉀的相關因子是以血中的肌酸酐值 1.6 mg/dl (144 痠ol/L) 為基準線(18)。ACEI 導致血鉀上升的機轉是抑制 aldosterone 分泌,進而減少了鉀離子從尿液中排出,所以血鉀升高。因此,病患以 ACEI 治療時大多會合併使用利尿劑,來降低高血鉀所產生的危險性。相對的,這樣也可減少利尿劑產生低血鉀的副作用。

  一些會造成高血鉀的因素,會使 ACEI 治療時發生高血鉀的情形更常見。例如某些病人有糖尿病 (高血糖) 而使體內保護機轉 (homeostasis) 瓦解、正接受 b-阻斷劑治療中、或接受鉀離子補充、肝素 (heparin)(19)、保鉀型利尿劑等,這些均常造成高血鉀。因應之道就是在使用 ACEI 治療前必須將補鉀、保鉀型利尿劑、毛地黃、loop 型利尿劑最好停止,直到血鉀控制得當時才再使用。

結 語

  心臟衰竭、高血壓、慢性腎臟病變的病人以 ACEI 治療,其利弊得失必須考慮。只要腎臟灌流壓適當,身體脫水情形不嚴重,使用 ACEI 治療能夠改善腎臟的血流動力,進而改善體內鹽分的排除。由於在身體嚴重脫水之時,須藉助 AngⅡ 來維持正常的腎絲球濾過率與腎臟基本運作;同樣的情況之下,一旦使用 ACEI 藥物之後,就會使腎絲球濾過率急速下降,造成寡尿甚至是無尿的腎臟衰竭。不過將造成腎臟衰竭的一些外在因素及時矯正解決之後,大致上 ACEI 仍可以安全的再次使用。

參考文獻

  1. Davidson NC, Coutie WJ, Webb DJ, et al: Hormonal and renal differences between low does and high dose angiotensin converting enzyme inhibitor treatment in patients with chronic heart failure. Heart 1996;75:576-581.

  2. Sica DA, Gehr TWB: Angiotensin-converting enzyme inhibitors. In: Oparil S, Weber M, eds. Hypertension. 1st ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders: 1999:599-608.

  3. Kubo S, Nishioka A, Nishimura H, et al: Effects of captopril on arterial and venous pressure, renal function, and humoral factors in severe chronic congestive heart failure. Clin Pharmacol Ther 1984;36:456-463.

  4. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, et al: The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy: the Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993;329:1456-1462.

  5. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, et al: Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet 1999;354:359-364.

  6. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302.

  7. The CONSENSUS Trial Study Group. Effect of enalpril on mortality in severe congestive heart failure: result of th e Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Eng J Med 1987;316:1429-1435.

  8. Toto RO, Michell HC, Lee HC, et al: Reversible renal insufficiency due to angiotensin converting enzyme inhibitors in hypertensive nephrosclerosis. Ann Intern Med 1991;115:513-519.

  9. Packer M, Lee WH, Medina N, et al: Functional renal insufficiency during long-term therapy with captopril and enalapril in severe chronic heart failure. Ann Intern Med 1987;106:346-354.

  10. Ribstein J, Mimran A: Acute renal effects of captopril in patients with congestive heart failure. J Clin Hypertens 1986;2:238-244.

  11. Mandal AK, Markert RJ, Saklayen MG, et al: Diuretic potentiate angiotensin converting enzyme inhibitor-induced acute renal failure. Clin Nephro 1994;42:170-174.

  12. Navis G, Faber HJ, de Zeeuw D, et al: ACE inhibitors and the kidney: a risk-benefit assessment. Drug Saf 1996;15:200-211.

  13. Bakris GL, Weir MR: Angiotensin-converting enzyme inhibito-associated elevations in serum creatinine: is this a cause for concern? Arch Intern Med 2000;160:685-693.

  14. Louis BM, Hoch BS, Hernandez C, et al: Protection from the nephrotoxicity of contrast dye. Renal Failure 1992:232;493-498.

  15. Al Shohaib S, Raweily E: Acute tubular necrosis due to captopril. Am J Nephro 2000;20:149-152.

  16. Wynckel A, Ebikili B, Melin JP, et al: Long-term follow-up of acute renal failure caused by angiotensin converting enzyme inhibitors. Am J Hypertens 1998;11:1080-1086.

  17. McLay JS, McMurray JJ, Bridges AB, et al: Acute effects of captopril on the renal actions of furosemide in patients with chronic heart failure. Am Heat J 1993;126:876-886.

  18. Reardon LC, MacPherson DS: Hyperkalemia in outpatients using angiotensin-converting enzyme inhibitors: how much should we worry? Arch intern Med 1998;158:26-32.

  19. Durand D, Ader JL, Rey JP, et al: Inducing hyperkalemia by converting enzyme inhibitors and heparin. Kidney Int 1988;25(suppl):S196-S197.

  20. Schoolwerth AC, Sica DA, Ballermann BJ, et al: Renal considerations in angiotensin converting enzyme inhibitor therapy: A statement for healthcare professionals from the council on the kidney in cardiovascular disease and the council for high blood pressure research of the American Heart Association. Circulation 2001;104:1985-1991.

表1 ACEI初始治療時造成急性腎衰竭之原因(20)

1. 平均動脈壓不足以維持適當的腎臟灌流:
心臟輸出降低
全身性血管阻力降低
2. 容積虛耗 (如:利尿劑的使用)
3. 腎臟本身血管疾病:
彌漫性腎臟小血管硬化
雙側腎動脈狹窄
單邊或是較重要的一側腎動脈狹窄
入球小動脈狹窄 (如:高血壓、cyclosporine A)
4. 造成血管收縮的藥物 (如:NSAIDs, cyclosporine)

表2 ACEI 在血液透析時的移除特性(20)

藥物 透析移除性 代謝途徑
Captopril 是 腎臟
Enalapril 是 腎臟
Lisinipril 是 腎臟
Perindopril 是 腎臟
Fosinopril 否 腎臟及肝臟
Quinapril 否 腎臟
Benazepril 未知 腎臟
Moexipril 未知 腎臟
Trandolapril 未知 腎臟及肝臟
當藥物被血液透析析出人體時或高血壓需要將補充藥物時,則洗腎後四小時內應補充 ACEI。