台灣醫界 2004,6月,第47卷第6期


學術

類風濕性關節炎治療之新趨勢

孫俊明 羅海韻 陳寶輝 阮仲洲


前 言

  類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis, RA) 是一種以關節炎為中心、原因不明的慢性發炎性疾病,主要侵犯的地方是關節的滑液膜,引起滑液膜的增生,並造成軟骨、骨頭及肌腱的破壞。除此之外,身體的其他器官,像皮膚、眼睛、心、肺、神經系統等也會受到侵犯,往往產生一些後遺症。這種疾病好發在三、四十歲的女性,絕大部分的病人都沒有家族史,也沒有明確的誘發因子。診斷類風濕性關節炎必須要符合1987年美國風濕病學會 (American College of Rheumatology) 所訂定的診斷要件,當中有七項,前四項是臨床症狀,包括1. 晨僵 (morning stiffness) 超過一小時、2. 關節炎的部位有三個以上、3. 其中有否手部的關節、4. 是否是對稱性的關節炎。後三項包括皮下結節、類風濕因子及放射線檢查,如果符合其中的四項以上就可以診斷是此病症。

傳統的治療方法

  過去,治療類風濕性關節炎的藥物主要是類固醇和非類固醇的消炎藥 (NSAIDs),但往往只能控制關節的疼痛和腫脹,經過五年到十年的時間關節仍然被破壞而變形,對於病人的日常生活造成極大的不便,嚴重者甚至終生必須臥床;有些病人因為長期服用類固醇而導致感染和骨質疏鬆症;也有一些病人因服用消炎藥而產生腸胃道潰瘍和出血,這些副作用會使得類風濕性關節炎的治療更加困難。

  最近十多年來,有一類藥物被發現對於類風濕性關節炎的患者可以延緩關節的破壞,因此被稱為「疾病修飾藥物」(disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)。最早發現的是金 (gold) 製劑,但是由於病人需每週到醫院打針,對於病患有所不便,而且副作用大,所以目前已經不再使用。接下來陸續發現的藥物有 chloroquine、D-penicillamine、methotrexate、sulfasalazine、azathioprine、cyclosporine。這類藥物的作用机轉並不是很清楚,但是大部分的藥物都有免疫抑制的效果。根據大型的研究顯示其中以 methotrexate (MTX) 的效果最好,所以常常作為第一線藥物使用。在五、六年前治療的觀念是把類固醇和 NSAIDs 當成第一線藥物,而 DMARDs 是第二線藥物。但是最近的研究顯示類風濕性關節炎的病人在診斷後兩年內最容易產生關節的破壞,因此建議在發病的初期就要使用 DMARDs (表1)。

新的治療方法

  最近二、三年由於有新的藥物不斷發現,對於類風濕性關節炎的患者帶來新的希望。這些藥物強調的是效果快且副作用少,以下就簡單介紹:

  1. 特異性 COX-2 抑制劑:以前我們知道 NSAIDs 的作用机轉主要是經由抑制 cyclooxygenase (COX) 而減少前列腺素 (PG) 的合成。在 1991 年 Xie 等人找到第二種 COX 的基因,但是當時對於它的特性一無所知,直到最近五年才發現原來 COX-1 是存在於所有的細胞,它所產生的 PG 是負責維持正常的生理功能;而 COX-2 只存在於巨噬細胞和一些內皮細胞,當身體受到傷害時,COX-2 會大量增加,因而產生一連串的發炎反應。正因為有如此的差異,對 COX-2 具有專一性的抑制劑既可以達到消炎的目的又不會產生腸胃道的副作用。這類的藥品在台灣上市的有兩種:希樂葆 (celebrex) 和偉克適 (vioxx)。要注意的是這類藥品對腎臟功能不好的病人仍然會有不良的影響,另外有報告指出這類藥品會增加發生血栓的機會,因此對於有心血管疾病的病人應謹慎使用。

  2. 艾炎寧 Leflunomide (Arava):這個藥的作用機轉主要是抑制 pyrimidine 的合成,進而抑制淋巴球的增生。最近的研究發現它的代謝產物可以抑制主要的發炎激素,像是 IL-1b, TNF-a 等(1)。在幾篇大型的研究中顯示它的安全性和效果都優於傳統的 DMARDs,和 methotrexate 比較則有相當的效果(2-6)。它的使用方法是口服 100 mg 連續三天,然後每天服用 10-20 mg。副作用主要有肝功能異常、腹瀉、掉髮、皮疹等。另外要注意的是此藥物會導致胎兒畸形,病人服用時應避免懷孕。

  3. 恩博 Etanercept (Enbral):這個藥是一種生物製劑,它是 TNF-a 的可溶性接受器 (soluble receptor),它會結合 TNF-a 而中和它的作用。根據研究指出 TNF-a 是造成類風濕性關節炎病人關節疼痛和破壞最主要的細胞激素 (cytokines) 之一(7)。在兩篇大型的研究指出使用這個藥物後有 60-75% 的病人會有明顯的改善(8,9),即使對 methotrexate 治療無效的病人也有不錯的療效(10)。它的用法是每個星期皮下注射兩次。它的副作用主要是在打針的部位會有局部的反應,像是紅、腫和過敏反應,另外有一些病人會增加感染的機會。這個藥今年已核准在台灣上市,但是因為藥價昂貴,需經過事前申請才能使用,相信對於少數較嚴重的病人應該是一個好消息。此外,研究發現 TNF-a 在其他的慢性發炎性疾病也佔有很重要的角色,像僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎、克隆氏症 (Crohn's disease) 等(11),相信這類藥物將來還會有很大的發展空間。

  4. IL-1 receptor antagonist:Anakinra 這個藥的作用机轉是經由抑制 IL-1 這個促進發炎因子來達到治療的效果。它可以經由每天皮下注射的方式減緩關節發炎的症狀和關節的破壞(12,13)。初步的研究指出效果相當於 TNF-a 的拮抗劑,而親合力更好的藥物也正在進行臨床試驗中(14,15)。

  5. 其他:由於近年來分子生物學和基因工程突飛猛進,關於類風濕性關節炎的病理機轉已經有相當的了解,當中像是發炎細胞內訊息的傳遞方式 (signal transduction pathway) 以及轉錄因子 (transcription factor),都扮演著相當重要的角色。目前正在研究的有:(1) c-Jun N-terminal kinase,它主要是和製造MMPs(matrix metalloproteinase)的基因有關,而 MMPs 又負責關節軟骨的代謝,所以有人研究抑制這個酵素是否可以阻止關節的破壞(16),(2) NF-Κb,它會經由 TNF-a 和 IL-1 的刺激而活化,進而讓細胞核產生大量的發炎物質,它的抑制劑也已經在進行動物試驗中(17,18),(3) calcineurin,它是負責細胞激素和細胞核之間的訊息傳遞,所以干擾這個物質也會達到抑制發炎的效果,像 cyclosporin 就是經由這個機轉的代表藥物 (表2)。

結 語

  過去由於醫藥不發達,對於類風濕性關節炎簡直束手無策,才會有像劉俠女士這樣的患者一生都得忍受著關節變形和關節疼痛的後遺症。希望藉由這一篇文章能讓大家了解這個病並非絕症,只要早期治療而且用對藥物,它的症狀是可以被控制的,並改善生活品質,享受美好人生。

參考文獻

1. Elkayam O, Yaron I, Shiragi I, et al: Active leflunomide metabolite inhibits interleukin beta tumor necrosis factor alpha, nitric oxide and metalloproteinase-3 production in active human synovial tissue cultures. Ann Rheum Dis 2003;62:440-443.
2. Strand V, Cohen S, Schiff M, et al: Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch Int Med 1999;159:2542-2550.
3. Smolen J, Kalden J, Scott D, et al: Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulfasalazine in active rheumatoid arthritis: a double blind, randomized, multicentre trial. Lacet 1999;353:259-266.
4. Emery P, Breedveld F, Lemmel E, et al: A comparison of the efficacy and safty of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (oxford) 2000;39:655-665.
5. Cohen S, Cannon G, Schiff M, et al: Two-year, blinded, randomized, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate. Arthritis Rheum 2001;44:1984-1992.
6. Scott DL, Smolen J, Kalden J, et al: Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow-up of a double blind, placebo controlled trial versus sulfasalazine. Ann Rheum Dis 2001;60:913-923.
7. Feldmann M, Brennan FM, Maini RN: Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Ann Rev Immunol 1996;14:397.
8. Moreland LW, Baumgartner SW, Schiff MH, et al: Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant tumor necrosis factor receptor(p75)-Fc fusion protein. N Engl J Med 1997;337:141-147.
9. Moreland Lw, Schiff MH, Baumgartner SW, et al: Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:478-486.
10. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, et al: A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999;340:253-259.
11. Reimold AM: New indications for treatment of chronic inflammation by TNF-a blockade. Am J Med Sci 2003;325:75-92.
12. Dayer JM, Bresnihan B: Targeting interleukin-1 in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:574-578.
13. Cohen S, Hurd E, Cush J, et al: Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist, in combination with methotrexate: results of a twenty-four-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002;46:614-624
14. Gabay C, Arend WP: Treatment of rheumatoid arthritis with IL-1 inhibitors. Springer Semin Immunopathol 1998;20:229-246.
15. Dinarello CA: Interleukin-1 beta, interleukin-18, and the interleukin-1 beta converting enzyme. Ann N Y Acad Sci 1998;856:1-11.
16. Han Z, Boyle DL, Chang L, et al: c-Jun N-terminal kinase is required for metalloproteinase expression and joint destruction in inflammatory arthritis. J Clin Invest 2001;108:73-81.
17. Feldmann M, Andreakos E, Smith C, et al: Is NF-Kb a useful therapeutic target in rheumatoid arthritis? Ann Rheum Dis 2002;61:13-18.
18. Tak PP, Firestein GS: NF- Kb: a key role in inflammatory disease. J Clin Invest 2001;107:7-11.

表1 傳統治療藥物


    劑  量 副 作 用

Methotrexate (MTX)   Initial: 7.5-10 mg/wk
Maintenance: 7.5-25 mg/wk
疲倦、噁心、口角炎、骨髓抑制、肺炎、肝纖維化
Hydroxychloroquine   400 mg/day 噁心、腹痛、皮疹、視力模糊、視網膜病變
Sulfasalazine   Initial: 500 mg bid
Maintenance: 1-1.5 g bid
噁心、腹瀉、皮疹、骨髓抑制、過敏反應、肝炎
Azathioprine   2-2.5 mg/kg/day 噁心、嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、肝炎
Cyclosporine   2.5-5 mg/kg/day 高血壓、腎毒性、多毛症、牙齦增生
D-penicillamine   Loading: 125-250 mg/day
Maintenance: 750 mg/day
皮疹、蛋白尿、血尿、類紅斑性狼瘡反應 (SLE-like reactions)

表2 新的治療藥物


    學名 (商品名)   作 用 機 轉

特異性 COX-2 抑制劑   Celecoxib (Celebrex)   經由抑制 COX-2 減少發炎物質
    Rofecoxib (Vioxx)   (如前列腺素) 的產生
艾炎寧   Leflunomide (Arava)   抑制 pyrimidine 的合成,進而抑
制淋巴球的增生
恩博   Etanercept (Enbral)   中和細胞激素 TNF-a 的作用
IL-1 receptor antagonist   Anakinra (Kinaret)   抑制 proinflammatory factor IL-1 的作用