台灣醫界 2006,12月,第49卷第12期


學術

天?瘡與類天?瘡的治療: 除口服類固醇以外的選擇

何宜承 賴志昇


前 言

天疱瘡 (pemphigus) 與類天疱瘡 (bullous pemphigoid) 為皮膚科學領域裡慢性嚴重的水泡性發炎性反應,此類疾病的病因為自體免疫反應,且會產生較高比例的併發症及致命性。因此在類固醇被發現以前,此類水泡性疾病病患常死於電解質不平衡或營養不良。自從口服類固醇成為天疱瘡與類天疱瘡的主要治療藥物以後,病患全身長滿水泡與破皮的現象雖獲得控制,但長期大量的口服類固醇的副作用卻變成此病的主要併發症與死因。目前如何避免這類併發症,成為皮膚科醫師在治療自體免疫水疱病時面臨的主要挑戰。

1953 年,Lever 首次提出類天疱瘡與天疱瘡在臨床與皮膚病理上是完全不同的水疱病(1)。類天疱瘡好發於老年人,自然病程較為良性且致死率較低。相對的,以口服類固醇治療降低死亡率的效果在天疱瘡較為明顯,長期高劑量的全身性類固醇反而會升高類天疱瘡致死率。為此許多非類固醇藥劑 (corticosteroid-sparing agents) 被應用於此兩種疾病的治療,希望能有效降低死亡率且減少嚴重副作用,改善病患生活品質。類天疱瘡與天疱瘡雖同為自體免疫疾病,除在皮膚病理上大不同外,此兩病的臨床治療原則亦不盡相同,故以下將分開討論(2)

天疱瘡

臨床表現輕微的天疱瘡仍考慮先單獨以口服類固醇治療,除非臨床治療反應不佳或病人合併有不適於長期口服類固醇的內科疾病。輕微、局部的天疱瘡亦可嘗試以局部塗抹強效類固醇藥膏或病灶內注射類固醇來治療。近年來外用 tacrolimus 0.1% 藥膏是更安全的選擇(3),特別是臉部、口腔及黏膜部位的治療反應良好,推測其原因為這些部位的表皮較薄、藥膏滲透吸收好。目前國內雖已認定天疱瘡為重大傷病,惟 tacrolimus 0.1% 藥膏尚未取得此適應症許可。輕微的天疱瘡因為沒有立即性命的威脅,許多較安全的非類固醇藥物臨床上值得先嘗試看看,如 dapsone、tetracyclines and niacinamide(2)。尤其是罕見的兒童期天疱瘡,口服類固醇會影響兒童生長發育,金製劑是值得推薦的替代治療。金製劑有注射及口服劑型,其中口服劑型使用方便且毒性較低。金製劑的藥效出現得很慢,可長達半年之久。治療初期可合併口服類固醇,隨後以金製劑作為維持性治療,停藥後可得到相當長的緩解期,是使用上另一大優點(2)。Pyridostigmine bromide (Mestinon) 是一種乙醯膽素酯瓷抑制劑,原使用於重症肌無力。由於有些天疱瘡合併有胸腺瘤及重症肌無力,Mestinon 被發現可同時改善皮膚水泡症狀,推測其有效原因可能於皮膚角質細胞的乙醯膽素受體有助於天疱瘡破皮處的修護作用 (re-epithelialization)。但因只有一例病例報告,似乎還無法全面建議患者使用此種治療(4)

在治療中等嚴重程度的天疱瘡時,開始治療即建議採合併口服類固醇及免疫抑制劑 (azathioprine or mycophenolate mofetil)(2)。若病患對此治療有反應,應先調低口服類固醇的劑量,最好能降低至每兩天吃一次類固醇。在這樣的穩定條件下再逐漸調低免疫抑制劑的劑量。和 cyclophosphamide 相比,azathioprine 和 mycophenolate mofetil 的治療效果較差但使用安全性則好很多,因此臨床上較被廣泛應用。若病患對 azathioprine 和 mycophenolate mofetil 此兩藥無明顯治療反應,再考慮使用 cyclophosphamide(2)。Azathioprine 和 mycophenolate mofetil 之間則難以比較。以器官移植抗排斥反應而言,mycophenolate mofetil 的臨床效果與安全性的表現都很好,目前已逐漸取代 azathioprine 在器官移植的角色。在自體免疫性及發炎性疾病上此趨勢較不明顯。在價格上 mycophenolate mofetil 要比 azathioprine 高出 3~4倍(5)。嚴重的天疱瘡除合併全身性類固醇及免疫抑制劑外,可合併使用血漿分離交換法 (plasmapheresis),此步驟可迅速降低血中致病性的自體抗體的量。血漿分離交換法雖無法長期有效控制天疱瘡,但因免疫抑制劑的藥效出現得較慢,嚴重的天疱瘡可暫時以血漿分離交換法控制病情(2)

上述治療原則可稱之為天疱瘡的傳統療法,有少數病患對此治療仍沒有適當的治療反應或因副作用因素而需尋求其他替代療法。這些替代療法包括:體外光化療法 (extracorporeal photochemotherapy)(2)、高單位免疫球蛋白 (IVIg)(6,7)、生物製劑 (rituximab, etanercept)(8-10)。根據參考文獻所載,高單位免疫球蛋白治療天疱瘡的臨床效果出現得相當快且持久,不管是單獨使用或合併全身性類固醇及免疫抑制劑都有很好的成效。雖然免疫球蛋白的作用機轉仍不明,目前是傳統療法無效或有嚴重副作用的天疱瘡病人的快速又有效的好選擇(6,7)。生物製劑則是目前整個醫學界各學門治療學的熱門話題。CD20 抗原存在於 B 淋巴球表面,有一位伴腫瘤天疱瘡 (paraneoplastic pemphigus) 病人合併有 CD20 抗原陽性之淋巴瘤,給予 Anti-CD20 單株抗體 (rituximab) 竟明顯改善其天疱瘡在嘴巴的糜爛症狀(8)。其後的研究用於治療傳統療法無效且頑固的天疱瘡病人也得到不錯的結果(9)。Rituximab 目前國內健保僅能用於 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤,此藥常見的副作用包括發燒、寒顫與容易續發感染。這些副作用一般而言是可忍受的而且罕見致命性,故值得推薦給傳統療法無效或有嚴重副作用的天疱瘡病人。至於使用在一般的天疱瘡病人的經濟效益與適當性如何,仍有待進一步研究與評估。Etanercept 目前已被 FDA 核准有數項適應症,先前在美國用於一位合併天疱瘡的關節炎患者,意外發現天疱瘡獲得明顯改善。自體免疫水疱病的致病機轉是否牽涉及 tumor necrosis factor-a 的作用仍有待進一步研究(10)

類天疱瘡

在類固醇出現前,天疱瘡病人發生與疾病相關的死亡率約 70%,而類天疱瘡則為 24%(1)。類固醇出現後,類天疱瘡發生與疾病相關的死亡率約為 0~40%,與之前相比並沒有明顯改善(11)。類天疱瘡好發於老年人,在台灣逐漸步入老年社會的此時,類天疱瘡已是國內臨床上最常見的自體免疫水疱病。此年齡層病患易合併有多種內科疾病,服用多種治療藥物與多種藥物的副作用,因此選擇治療的藥物與劑量需更小心謹慎。和天疱瘡相同,類天疱瘡也會慢性反覆發作皮膚水泡,且經常合併嚴重搔癢感,但類天疱瘡有較高比率的病患屬於局限性、小範圍的病灶,且大部分病人的自然病程會在五年內自動緩解。這些基本差異是選擇類天疱瘡的治療藥物時需詳細考量的。

基於上述的考量因素,局限性、小範圍的的類天疱瘡當然以外用強效類固醇藥膏或 0.1% tacrolimus 藥膏局部塗抹為首選。0.1% tacrolimus 藥膏的優點是不會引起皮膚萎縮的副作用,但塗抹時有些刺癢感且價格比外用強效類固醇藥膏高出四、五倍。特別是類天疱瘡若侷限於臉部、腋下、生殖器等皮膚較薄部位,0.1% tacrolimus 藥膏仍是值得推薦的選擇(12)

對嚴重、範圍廣泛的全身型類天疱瘡而言,口服類固醇仍是首選。起始劑量建議為 prednisolone 0.5~0.75 mg/kg/day 即可,病況好轉後再逐漸降低口服類固醇劑量(13)。臨床上許多類天疱瘡病患的類固醇維持劑量可低至 prednisolone 5~7.5 mg/day,此時副作用發生的機會將相對低(11)。類天疱瘡在組織病理下有相當明顯的發炎細胞浸潤,因此許多抗發炎藥物臨床上對類天疱瘡也有一定的治療效果,如 dapsone、tetracyclines、mino-cycline、doxycycline with or without niacinamide(11,14)。當病患的類天疱瘡需要較高維持劑量的口服類固醇時,才考慮使用免疫抑制劑。此時 azathioprine、mycophenolate mofetil、cyclophosphamide、chlorambucil 和 methotrexate 均可考慮(11)。根據 2004 一篇大型文獻回顧報告建議的類天疱瘡治療指引:不管病患的類天疱瘡嚴重度如何,外用強效類固醇藥膏都要給予(11)。不嚴重的類天疱瘡可考慮 tetracyclines and niacinamide(11)。口服類固醇仍是較嚴重的類天疱瘡標準療法,除非類固醇的維持劑量無法為病患接受,否則不考慮用免疫抑制劑,免疫抑制劑中效果較確立的是 azathioprine,其次為 methotrexate(11)。血漿分離交換法及高單位免疫球蛋白亦對類天疱瘡有良好成效,但這些方法或價格高昂、或耗費時間或效果不持久,一般只建議做為第二線替代療法(11,15)

結 語

當臨床遇到患有水泡的病患時,除天疱瘡與類天疱瘡外還有其他的鑑別診斷要考慮。有效、適切、成功的治療除正確的診斷還需要對治療藥物與水疱病的病理生理學有良好的知識。此外,掌握病患的全身狀況、持續追蹤病人的病情與瞭解病人的期待亦是成功治療的重要關鍵。

參考文獻

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