台灣醫界   2001, Vol.44, No.02


學 術

放射性核種治療(radionuclide therapy)

周上琳  林佳輝  高嘉鴻


前 言

核醫治療(nuclear medicine therapy)是利用放射物質,選擇性的對腫瘤細胞或標的器官(target organ)發射放射線。對甲狀腺毒症或是關節炎等良性的疾病來說,放射性核種治療提供手術及藥物治療之外的另一種選擇;而在癌症的治療上,它不僅可以選擇性的作用在標的物上(如同近程放療"brachytherapy"或是體外電子束放療"external beam radiotherapy"),也可以像化學治療有全身性的作用。它可以治癒疾病、控制疾病或是緩解疾病。一般說來,它的毒性侷限於造血組織(haematopoietic tissue),且副作用十分輕微。若該疾病可以被放射性核種治療所治癒,那治療後長期產生的副作用(如生育問題、白血病、續發性癌病變),機率比化學治療或放射治療還小。(1)

成功的放射性核種治療,必須建立在標的組織對核種有足夠的吸收,而核種也能長時間的滯留在組織裡。這可以在給予治療劑量前,就先用偵測掃描的方式來評估。對於放射性核種治療的機制,因其放射劑量比率(low irradiation dose rate)較低所以尚未充分被了解。不過我們知道,要產生具選擇性的放射線,要有合適的核種種類、劑量、而且需要射程短的beta粒子(以毫米計算)、超短徑的alpha粒子或是Auger電子射束(1)。因為放射性劑量在各個不同的標的器官分佈不一(2),所以要計算標的器官究竟接受多少劑量,仍是充滿挑戰性的。

核醫治療通常只在醫學中心進行,因為它必須要有核醫部門、放射性核種治療的設備與使用執照。而接受高劑量的放射性核種的病人也必須依據當地的法令,暫時性被隔離(3)。在不同的國家,獲得這些設備的可近性有很大的不同。

目前的適應症(2)

良性疾病

放射性核種治療中歷史最悠久、應用最廣泛的,就是放射性碘元素在藥物無法控制的甲狀腺毒症(不管是瀰漫型的Graves' disease式疾病或是結節型的Plummer's disease式疾病)上的治療。碘-131治療的效用雖然仍有爭議存在,但英美長期追蹤的結果證實了它的安全性。報告指出,治療之後依照治療劑量的不同,有7-25%的病人在第一年產生了甲狀腺低下的情形。

利用放射線標記的膠質(radiolabelled colloid)做關節內注射(稱放射性滑液膜內注射radiosynoviothesis或是放射性滑液膜切除radiation synovectomy),在超過60%的類風濕性關節炎,或是其他關節疾病的病人身上有效。核種、劑量與注射體積的決定,依照關節大小不同而有不同的考量;beta粒子光譜的範圍,也跟滑液膜的厚度有關。Yttrium-90 (90Y) citrate 或是silicate被廣泛用在大關節,如膝關節上;rhenium-186膠質被用在肩關節、肘關節、髖關節及踝關節上;而erbium-169 citrate 則是用在手、腳的小關節。

甲狀腺癌

50年來,碘-131是分化型(乳突型及濾泡型)甲狀腺細胞癌的治療中,極重要的一環。通常,動完甲狀腺全切除(total thyroidectomy)或者近甲狀腺全切除(near total thyroidectomy)手術的病人,會接著接受1.85-3.7GBq(50-100mCi)的清除性治療(ablation therapy),以去除頸部所有殘餘的甲狀腺正常組織,使得那些對碘-131吸收不如正常組織多的轉移細胞,可以被偵測進而治療。手術後合併清除性治療的病人,存活率比單用手術的病人高。

如果甲狀腺癌復發或是轉移,就必須給予治療劑量(7.4GBq, 200mCi)的碘-131。在394個甲狀腺癌合併肺部、骨頭轉移的的病人中,有46(4)的病人腫瘤完全緩解(complete remission)。之後長時間的後續追蹤也證明了碘-131的效果:那些轉移細胞對碘-131具吸收性的病人,會比那些對碘-131不吸收,不能用碘-131治療的病人,多5-10年的存活率。臨床上使用碘-131,來治療甲狀腺癌肺轉移病人的經驗(5),使得大家開始研發可以使用在其他腫瘤(如殘餘的微小腫瘤)的核種。

骨髓增生疾病(myeloproliferative disease)

放射磷,如32P-orthophosphate1936年就被應用在骨髓增生疾病(如真性紅血球增多症polycythemia vera、原發性血小板增生症essential thrombocythemia)的治療上。經由具有放射活性的磷酸根,插入分化快速細胞的去氧核糖核酸(DNA)序列中,不僅可以使腫瘤消除,也使得病人存活時間增長。在真性紅血球增多症的治療上,32P比起重複多次的放血(phlebotomy),血管栓塞的副作用發生率較低,但和化學治療一樣,有較高的比率造成白血病。

131I-Iodobenzylguanidine(MIBG)治療

源於神經脊(neural crest)的腫瘤細胞,由於細胞膜可以主動吸收碘-131 MIBG(非腎上腺組織吸收碘-131是用被動擴散的方式),加上細胞質中神經分泌(neurosecretory granule)顆粒對碘-131 MIBG的儲存,使得碘-131較容易滯留在細胞中,形成了碘-131 MIBG高的腫瘤/非腫瘤比率。超過90%的腎上腺髓質細胞瘤(phaeochromocytoma)及神經母細胞瘤(neuroblastoma)35%的甲狀腺髓質瘤(thyroid medullary carcinoma)70%的類癌瘤(carcinoid)可以濃縮碘-131 MIBG

-131 MIBG對惡性腎上腺髓質細胞瘤的好處包括了客觀上使腫瘤減小、減少腫瘤代謝功能、及症狀緩解(如心悸、高血壓、冒汗、骨頭疼痛)。在一個有117個具高血壓病人的研究結果顯示,碘-131 MIBG對血壓降低,客觀上的反應性有56%,而主觀上認為有所進步的則超過了60(6)。此外,在惡性副神經節瘤(分泌型與非分泌型)的治療上,也可以使病灶部分消除、疼痛減緩、及提升生活品質。

1984年起,治療劑量的碘-131 MIBG,已經被應用在轉移、復發或是傳統治療沒有效果的兒童神經母細胞瘤上面。1991年,一個包括了273個神經母細胞瘤的的大型試驗,報告35%的病人,客觀上有所反應。這些兒童對於碘-131 MIBG及後續必須隔離的處置,都可以接受;而毒性則是侷限在血液方面的後遺症。若病人的癌症在經過傳統治療後,復發或者是持續進展,就要考慮緩解(palliative)治療,而碘-131 MIBG跟化學治療,體外放射治療比較起來,不管是花費或是毒性上,都是最好的選擇。

若在自體骨髓移植(autologous bone marrow rescue)之前,碘-131 MIBG併用高劑量化學治療,不管有沒有併用放射治療,都有相當嚴重的毒性。對於復發性的第四期神經母細胞瘤的病人,可以併用碘-131 MIBG與高壓氧,以增加病人存活率。目前對於罹患晚期的或是無法手術的神經母細胞瘤的兒童,碘-131 MIBG已經取代了術前的化學治療,成為標準治療流程中,早期的一個步驟。碘-131 MIBG治療的方針是要減少腫瘤體積、使得手術可以順利取下腫瘤,同時也避免毒性,避免早期刺激腫瘤產生抗藥性。化學治療常被保留在術後剩餘的腫瘤組織。使用這種治療方式,70%的病人可以在手術時切除整個原發腫瘤,或是近95%的原發腫瘤,或者根本不需要手術,至於毒性,比傳統治療之後再使用碘-131 MIBG的毒性來的小(7)

甲狀腺髓質癌及類癌瘤對碘-131 MIBG的反應性比較小,但是碘-131 MIBG在超過50%的病人身上,可以達到緩解症狀的效果。Netherland Cancer Institute發表了一個以48個具有症狀的類癌瘤轉移患者的試驗,發現碘-131 MIBG60%的患者,平均可以使症狀舒緩8個月(2-24個月)。而那些無法吸收碘-131 MIBG的類癌瘤,可以用高劑量未標記的MIBG來做緩解療法,效果也很好(8)

骨骼轉移疼痛的緩解治療

雖然放射性鍶(strontium)1937年就被應用在骨骼轉移痛的治療上,但因為新放射藥劑學的發展,1980年代開始這種治療方法有了新的展望。

骨骼轉移疼痛的治療除了藥物之外,體外放射線治療(不管是局部照射單個或少數幾個病灶,或者是當病灶比較瀰散時,用高到8戈雷(Gy)的劑量,做半身或是全身照射),療效也不錯,大約80%的病人對這些治療有反應,但治療的毒性相當大。使用骨頭可以吸收的放射性藥劑來做全身性的治療,侵入性小,病人比較可以忍受,更重要的是,放射線只會影響到轉移細胞,而不會影響到正常組織。

放射性鍶(-89)在轉移性攝護腺癌造成的骨骼轉移疼痛的治療上,有75%的病人症狀緩解,而25%的病人甚至不需要再服用止痛藥。使用雙盲試驗來比較放射性鍶-89與穩定態鍶的治療,證明了放射性鍶-89的治療效果。有些試驗甚至指出,鍶-89的效果與放射治療相當,甚至還可以延緩新的骨骼轉移疼痛產生(9)

除了鍶-89之外,rhenium-186 etidronate(10)                              samarium-153 ethylenediaminetetramethylene phosphonate(11)也常被用在骨骼疼痛的緩解治療上。鍶-89是純beta射源,半衰期長(50.5);而另外兩個是beta/gamma射源,半衰期分別是3.81.95天,但可以提供較好的影像品質。在大部份國家,這種治療可以在門診或是日間照護機構實施。半衰期不同造成疼痛緩解開始時間與持續時間不同。骨骼疼痛對這三種物質的反應性,與體外放射治療的效果相當,但副作用比較小,效果也比過去常用的磷-32來的好。另一個可被骨頭吸收的放射製劑 tin-117m-diethylenetriamine-pentaacetic acid(DTPA)正在發展當中。

放射性核種治療在局部控制上的運用

因為腫瘤組織比周圍的正常組織有較豐富的血流供應,所以對那些無法用手術方式去除,或是局限在單一器官的腫瘤,動脈是一個容易直接接近的途徑。例如,碘-131 iodised oil90Y glass microspheres可以停留在腫瘤的小動脈、肝細胞瘤與肝轉移瘤的小動脈及微血管內。超過50%的肝細胞癌病人在使用治療劑量的碘-131 iodised oil之後,腫瘤達到部分緩解(partial remission)。而那些併有肝門靜脈栓塞,不能用化學栓塞法(chemo-embolisation)治療的病人,合併碘-131 iodised oil比單用藥物治療的存活率高(12)

間皮瘤(mesothelioma)與惡性肋膜積水(malignant pleural effusion)可以在肋膜內注射具放射性的膠質(radioactive colloid)來治療。類似的方式在心包膜、腹膜、及脊髓鞘內惡性積水的應用也都有人報告。另外也可以把放射性製劑做囊腫型神經膠質瘤(cystic glioma)與顱咽癌(craniopharyngioma)的囊腫內注射,以抑制液體的堆積。無法用手術治療的胰臟癌、肝癌、腦癌也可以直接在腫瘤內注射磷-32標記的膠質或是碘-131標記的單株抗體。

核醫未來展望(3)

放射免疫治療

放射免疫治療在1976年開始發展,很快的,放射性物質(主要是碘-131)標記的單株抗體已經應用在對抗某些種類癌症的多種抗原。這種技術起先是用在診斷(放射免疫閃爍造影術radioimmunoscintigraphy),不過現在已運用至治療用途(放射免疫治療)。非霍杰金氏淋巴癌(non-Hodgkins' lymphoma)對放射免疫的效果很好,因為它們有分化良好的抗原特性,而且對放射線相當敏感。在這類的治療中,抗CD-20的抗體在臨床上被研究最多。它們對癌細胞有很強的細胞毒性,不過機制尚未完全被了解。其中C2B8已經被例行性的用在低度淋巴癌(low grade lymphoma)復發,有50%的病人有所反應,其中有9%的病人病灶完全消除(13)。若同樣的抗CD-20抗體再加上碘-131標記(用非骨髓清除"non-myeloablation"的劑量:全身總劑量少於85分戈雷),則有79%的病人有所反應,其中有50%的病人病灶完全消除(14)。若是碘-131用到骨髓清除的劑量,加上自體骨髓移植(15),更可能使86%的病人有所反應,79%的病人病灶完全消除,而且,在平均追蹤了42個月之後,有42%的病人沒有癌症進展的跡象。這些研究證明放射免疫治療比單純的抗體對腫瘤細胞有更大的細胞殺傷力。第一個使用非骨髓清除劑量碘-131標記抗CD-20抗體的治療效果,今年已經在美國得到證明,而其他直接對抗HLA-DRCD-22的抗體的治療效果,也有令人振奮的初步結果(16)

放射免疫治療對實質性腫瘤(solid tumor)的效果令人失望,反應率不到2%(16)。這是因為腫瘤的體積大,對放射線的抗性比較強,腫瘤/正常組織的的吸收比率也比較低。目前的共識是把放射免疫治療應用在治療後殘餘的腫瘤組織,一來小體積的腫瘤可以吸收較多的放射線,二來腫瘤細胞間同質性(homogenous)也比較高。此外,新的治療定位技術可以顯著的增加腫瘤/正常組織的吸收比率,而且可以延長放射性物質在腫瘤細胞停留的時間,這樣就可以增加腫瘤吸收的量,但又不至於增加正常組織所累積的毒性(16)

胜月太治療(peptide therapy)

beta射源的核種來標記的胜月太類似物(regulatory peptide analogue),是另一群效果不錯的物質。這些胜  對特定的細胞膜表面抗原有很高的親和力(17)。自然的蛋白因為生物半衰期(biological half life)短,不適合臨床上使用。體泌素(somatostatin)是這類物質中,最被廣泛研究,而且具較長半衰期的人造類似物也已經被製造出來,可以應用在免疫標記及核子醫學的範疇內。Indium-111標記的octreotide(腫瘤生長抑制物),可以接在體泌素接受體的亞型sst2sst5上,應用在閃爍造影術偵測神經分泌腫瘤上的效果很好。Octreotide也可以藉由一種雙功能的鉗合物tetrazacyclododecane-tetraacetic acid [DOTA]90Y(beta射源,半衰期64小時)結合,很適合做體內放射治療。若將90Y標記的DOTA-Dphe (1), Try (3)-octreotids注射入帶有體泌素接受器的胰臟腫瘤的老鼠體內,有七分之五的老鼠腫瘤完全消除,而且後續的八個月都沒有再度復發的跡象(18)。使用90Y標記的體泌素類似物octreotidelanreotide的第一階段臨床試驗正在進行,有令人振奮的初步結果(19)。因為這些放射性物質是由腎臟排出,所以雖然能利用陽離子型的氨基酸(特別是lysine)來減少對腎造成的影響,但腎毒性仍是唯一需要考量的限制因素。

基因密碼放射治療(antisense radiotherapy)

在基因密碼放射治療中,致癌基因(oncogene)mRNA在許多種類的腫瘤會過度表現(overexpress),利用它們對放射性標記的配對單股DNA (single-trand anti-sense DNA)有相當高的親和力與特異性(20),可以準確的加以破壞。不過在臨床試驗進行前,仍有一些技術上的問題等待解決。

新放射性核種

目前臨床上使用的放射性核種主要還是碘-131。它的物理半衰期8天,而且三分之二發散出的能量為gamma射線,對治療沒有顯著的貢獻。Gamma射線會發散出不具特異性的放射線,不但影響病人骨髓,也影響病人周圍的環境,所以病人必須住在隔離病房幾天。只有三分之一的能量是以beta粒子發散,直接對治療有所影響,而95%的能量都集中在射源1毫米的範圍之內。

具有更好放射特性的放射性核種正在研發中。90Y發散出的是純beta粒子,能量比較大,穿透性也比碘-131佳。186Re, 188Re57Cu也是很好的beta放射源。Astatine-211bismuth-213則可以發散出alpha射線。它們的細胞毒性比beta射線大,不過因為它們的放射特性,所以只用在微小的標的組織(如血液方面的腫瘤,很快的就可以接觸到這些放射性核種)。在第一階段的臨床試驗中,有9個復發性急性骨髓性白血病的病人,注射了用bismuth-213標記的humanisedCD-33抗體(HuM195),結果沒有脊髓外的毒性,也可以暫時性減少周邊血中的白血病細胞(leukemic cell),及骨髓中的白血病芽細胞(leukemic blast cell)(21)

參考資料

1.     Wheldon TE, O'Donoghue JA, Barrett A, et al: The curability of tumours of differing size by targeted radiotherapy using 131I or 90Y, Radiother Oncol 1991;21:91-99.

2.     Humm JL, Cobb LM: Nonuniformity of tumours dose in radioimmunotherapy. J Nucl Med 1990;31:75-83.

3.     Hoefnagel CA, Clarke SEM, Fischer M et al: Radionuclide therapy practice and facilities in Europe. Eur J Nucl Med 1999;26:277-82.

4.        Schlumberger M, Challeton C, De Vathaire F et al: Radioactive iodine treatment and external radiotherapy for lung and bone metastases from thyroid carcinoma. J Nucl Med 1996;37:598-605.

5.        Schlumberger M, Arcangioli O, Piekarski JK et al: Detection and treatment of lung metastases of differentiated thyroid carcinoma in patients with normal chest X-rays. J Nucl Med 1988;29:1790-94.

6.     Troncone L, Galli G: Proceedings of international workshop on the role of [131I] metaiodobenzylguanidine in the treatment of neural crest tumours. J Nucl Biol Med 1991;35:177-362.

7.     De Kraker J, Hoefnagel CA, Caron H et al: First line targeted radiotherapy, a new concept in the treatment of advanced stage neuroblastoma. Eur J Cancer 1995;31A:600-02.

8.     Taal BG, Hoefnagel CA, Valdes Olmos RA et al: The palliative effect of metaiodobenzylguanidine (MIBG) in metastatic carcinoid tumours. J Clin Oncol 1996;14:1929-38.

9.     Robinson RG, Preston DF, Schiefelbein M et al: Strontium-89 therapy for the palliation of pain due to osseous metastases. JAMA 1995;274:420-24.

10.   Quirijnen JMSP, Han SH, Zonnenberg M et al: Efficacy of rhenium-186-etidronate in prostate cancer patients with metastatic bone pain. J Nucl Med 1996;37:1511-15.

11.   Serafini AN, Houston SJ, Resche I et al: Palliation of pain associated with metastatic bone cancer using samarium-153 Lexidronam: a double-blind placebo-controlled clinical trial. J Clin Oncol 1998;16:1574-81.

12.   Raoul J-L, Guyader D, Bretagne J-F et al: Randomized controlled trail for hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis: intraarterial iodine-131-iodized oil versus medical support. J Nucl Med 1994;35:1782-87.

13.   Maloney DG, Grillo-Lopez AJ, White CA et al: IDEC-C2B8 (Rituximab) anti-CD 20 monoclonal antibody therapy in patients with relapsed low-grade non-Hodgkin's lymphoma. Blood 1997;90:2188-95.

14.   Wahl RL, Zasadnty KR, NacFarlane D et al: Iodine-131 anti-B1 antibody for B-cell lymphoma: an update on the Michigan phase I experience. J Nucl Med 1998;39:21S-27S.

15.   Lui SY, Eary JF, Petersdorf SH et al: Follow-up of relapsed B-cell lymphoma patients treated with iodine-131-labelled anti-CD20 antibody and autologous stem-cell rescue. J Clin Oncol 1998;16:3270-78.

16.   Chatal JF, Mahe M: Therapeutic use of radiolabelled antibodies. In: Murray IPC, Ell PJ, ed. Nuclear medicine in clinical diagnosis and treatment, 2nd ed. Edinburgh:Churchill Livingstone, 1998;1101-14.

17.   Reubi JC: Regulatory peptide receptors as molecular targets for cancer diagnosis and therapy. Q J Nucl Med 1997;41:63-70.

18.   Stolz B, Weckbecker G, Smith-Jones PM et al: The somatostatin receptor-targeted radiotherapeutic [Y-90-DOTA-Dphe(1), Tyr(3)] octreotide (Y-90-SMT 487) eradicates experimental rat pancreatic CA 20948 tumours. Eur J Nucl Med 1998;25:668-74.

19.   Otte A, Muller-Brand J, Dellas S et al: Yttrium-90-labelled somatostatin-analogue for cancer treatment. Lancet 1998;351:417-18.

20.        Hnatowich KJ: Antisense and nuclear medicine. J Nucl Med 1999;40:693-703.

21.   McDevitt MR, Sgouros G, Finn RD et al: Radioimmunotherapy with alpha-emitting nuclides. Eur J Nucl Med 1998;25:1341-51.

台中榮民總醫院  核子醫學科

1 核醫治療的優勢與限制

優勢        限制

1.特異性(放射線僅針對標的組織)   1.病人隔離

2.效果好 2.放射性廢料的儲存

3.毒性小 3.可近性(放射性藥劑與隔離病床)

4.全身使用或是局部使用        4.部分新的治療方式花費較高

5.緩解性治療的效果好        5.治療的守則多

6.長期副作用小    6.劑量計算

7.預先評估病灶對放射性核種吸收    7.機制不明

   及滯留的情形(偵測劑量)

8.花費合理(大部份的情況)

9.多處病灶的治療

10.急症治療

2 目前治療的適應症

治療        適應症

良性疾病

1.元素型碘-131 1.甲狀腺毒症

2.滑液膜放射性物質注入        2.關節疾病

惡性疾病

1.元素型碘-131 1.分化型甲狀腺癌

2.-32 orthophosphtate      2.真性紅血球增多症、原發性血小板

           增生症

3.-131 MIBG      3.腎上腺髓質癌、副神經節瘤、神經

           母細胞瘤、類癌瘤、甲狀腺髓質癌

4.89Sr, 186Re, 153Sm骨骼治療    4.疼痛性骨轉移(攝護腺癌、乳癌)

5.局部性(動脈內iodised oil注射)       5.肝細胞癌

6.局部性(腔內及腫瘤內注射)   6.胰臟、肝藏、腦部腫瘤

3 核醫治療的新發展

近期發展

1.非霍金氏淋巴癌的放射免疫治療

2.神經內分泌腫瘤的放射性標記胜月太(體泌素類似物)

3.新的放射性核種(beta射源,如yttrium-90, rhenium-186188copper-67)

長期發展

1.用在殘餘的實質性腫瘤(solid tumor)的放射免疫治療

2.放射性標記胜月太(如血管反應性腸胜月太vasoactive intestinal peptide, 膽囊收縮素cholecyctokinin)

3.基因密碼放射性治療(antisense radiotherapy)

4.新放射性核種(alpha射源,如astatine-211, bismuth-213