台灣醫界   2002, Vol.45, No.6


學術

抗生素引起的腹瀉

蔡佳伶 楊煦星

前 言

腹瀉是一種很常見的藥物副作用,大概佔所有藥物副作用的7%。這些藥物包括抗生素、緩瀉劑、含鎂的制酸劑、含lactose或sorbitol的製劑、NSAIDs、prostaglandin、colchicine、抗癌藥物、抗心律不整藥物、cholinergic agents、cholinesterase抑制劑、α-glucosidase抑制劑、lipase抑制劑、anthraquinone-related agents等等,而抗生素就佔了藥物引起腹瀉發生率的25%。腹瀉又可分為急性及慢性,急性腹瀉經常是在藥物使用後幾天內就發生,慢性腹瀉可能在藥物使用後一段時間才發生,有可能會持續3-4週。

腹瀉的定義

腹瀉可能為感染、藥物或食物引起、手術後、發炎、緊張等原因造成的急性或慢性腹瀉。一般而言,健康的成人糞便重量大約每天100-300克,如果糞便重量每天超過300克,且腸蠕動次數增加、糞便變得很軟甚至稀,即可稱之為腹瀉。

腹瀉的併發症

體液持續流失造成脫水、電解質(鈉、鉀、鎂、氯)流失、血管塌陷等,有時因HCO3-流失而產生代謝性酸中毒,如果急慢性腹瀉之後,糞便含有過多的黏液,可能會導致低血鉀,長期的腹瀉甚至會因為血鎂偏低而造成肌肉痙攣。

藥物引起腹瀉的機轉(圖1)

  1. 滲透壓性(osmotic)腹瀉:攝入不好吸收和具滲透壓性的物質,如mannitol、sorbitol、lactulose、含Mg的制酸劑或緩瀉劑。
  2. 分泌性(secretory)腹瀉:增加小腸內離子的分泌或抑制正常離子的吸收,導致過多的水分和電解質停留在腸腔及糞便中,例如bisacodyl、prostaglandins、castor oil、chenodeoxycholic acid是藉由活化腸細胞內adenylate cyclase以增加c-AMP濃度,破壞液體的吸收,另外digoxin、auranofin、colchicine、olsalazine等藥物是藉由抑制Na+/K+ ATPase,影響水分和電解質的運送。
  3. 滲出性(exudative)腹瀉:因為破壞腸內正常菌種,使腸道失去防禦能力而導致發炎和潰瘍,腸黏膜破損,血液、黏液和蛋白質滲入腸腔中,抗生素、抗癌藥物、NSAIDs等藥物即屬於此類。
  4. 縮短與腸道接觸的時間:刺激腸道平滑肌,增加腸蠕動,縮短經過腸道的時間,如cisapride、erythromycin、含鎂的制酸劑或緩瀉劑、prostaglandins。
  5. 脂質和碳水化合物吸引不良,如使用了auranofin、α-glucosidase抑制劑。

抗生素引起的腹瀉

腹瀉是使用抗生素常見的副作用,佔藥物引起腹瀉的25%,這些抗生素包括penicillins、cephalosporins、clindamycin、quinolones、macrolides。與抗生素有關的腹瀉型態小至一般腹瀉,大至偽膜性腸炎都有可能發生,通常在抗生素使用後幾天內就有可能發生,一旦停掉抗生素就能緩解腹瀉。

抗生素引起腹瀉的原因是因在腸腔有高濃度的抗生素會破壞腸內正常菌種(破壞吸收不良的醣類所產生的發酵作用會導致滲透壓性腹瀉,或降低短鏈脂肪酸的產生,降低水份在腸道的吸收造成分泌性腹瀉),破壞菌種的代謝功能,使得病態菌種過度增生,如果停掉抗生素,正常菌種就能迅速恢復功能。然而,在某些病人身上,正常菌種的修飾作用以及正常抵抗移生作用的喪失,導致伺機性病原菌如Clostridium difficile的增生,這種情形發生率佔抗生素引起腹瀉的20%,而且幾乎都變成偽膜性腸炎。Clostridium difficile是一種厭氧的G (+)桿菌,因攝入耐熱的孢子,藉由糞口途徑移生至腸胃道,產生enterotoxin A、cytotoxin B造成腹瀉或腸胃炎,enterotoxin A附在腸細胞膜的刷狀邊緣,引起發炎反應和損傷,而cytotoxin B也會造成腸黏膜受損。幾乎所有的抗生素都有可能導致Clostridium difficile感染,尤其是clindamycin、廣效抗生素(ampicillin、amoxicillin-clavulanic acid)、cephalosporins,而erythromycin、sulfonamides、tetracyclines、quinolones也可能導致Clostridium difficile感染。另外抗生素使用療程延長、反覆抗生素治療、多種抗生素的合併使用也是引起腹瀉的危險因子。

抗生素引起的腹瀉種類

  1. 偽膜性腸炎:通常在抗生素使用5-10天發生,也有更短或長達一個月才出現,會有嚴重腹瀉(很少含有血)、腹脹痛、發燒,內視鏡能觀察到黃白色斑塊覆蓋在正常大腸黏膜或黏膜發紅,偽膜散佈在整個大腸甚至到直腸,此偽膜包含纖維蛋白碎片、白血球、上皮細胞,通常有70-95%的病人糞便可分離出Clostridium difficile及toxin。住院病人得到C. difficle腸炎的死亡率可達3%,往往是因一些併發症導致,如毒性巨結腸症、出血、穿孔、脫水、休克、敗血症等等,如果病人併有Helicobacter pylori感染且使用amoxicillin和其他抗生素治療會增加偽膜性腸炎的罹患率。其他偶爾發生偽膜性腸炎的抗生素有aminoglycosides、tetracyclines、macrolides、sulfonamides、chloramphenicol、imidazoles、quinolones。
  2. 出血性腹瀉:會有腹痛,嚴重出血性腹瀉,內視鏡能觀察到瀰漫性出血的黏膜,黏膜表層有血液浸潤,除了可能受到C. difficile感染之外,其他像Klebsiella oxytoca,Staphylococcus aureus,Candida albicans,Proteus spp.,Pseudomonas spp.,Clostridium perfringens也可能被分離出。
  3. 吸收不良性腹瀉:發生在長期使用口服抗生素如aminoglycosides (neomycin,kanamycin),polymixin,bacitracin。吸收不良的原因有二:(1)抗生素破壞小腸黏膜導致小腸上皮絨毛萎縮,降低腸細胞酵素活性;(2)抗生素在腸腔與膽酸結合,降低脂肪吸收。
  4. 分泌性腹瀉:無微生物滋生,也無黏膜損傷,使用clindamycin之後有15-30%病人發生水瀉,但未有腸炎或C. difficile被發現。
  5. 影響腸蠕動的腹瀉:macrolides類抗生素如erythromycin,作用於motilin接受體而刺激胃腸蠕動,縮短口-腸道傳送時間,且可能因藥物劑量過高加上使用時間過長而發生。

如何診斷抗生素引起的腹瀉

篩檢病人曾經使用過的藥物,若停用可疑的藥物能緩解腹瀉,則可粗略肯定為此藥物造成,此外評估病人是否有發燒,糞便是否含有血或黏液,是否有脫水和體重減輕,必要時作內視鏡或組織切片、由糞便分離菌種等,以供參考。

如何治療抗生素引起的腹瀉

急性腹瀉一般在降低藥物劑量、停用藥物或繼續使用藥物就能夠自行好轉,必要時使用降低腸蠕動的鴉片類衍生物如loperamide、codeine等藥物來止瀉,也可使用一些纖維類物質或含kaolin、pectin的藥物來吸收腸內過多的水份,但是要注意,一味地止瀉可能會導致細菌或毒素停留在腸道排不出來,而發展為腸道甚至全身的病變,尤其是菌叢改變引起的腹瀉,更是要特別注意。如果是使用抗生素引起的腹瀉,由糞便分離出Clostridium difficile或其毒性物質,甚至於形成偽膜性腸炎,使用以下兩種抗生素能發揮不錯的效果:口服metronidazole 250 mg qid或vancomycin 125 mg tid-500 mg qid 7-10天,但vancomycin的價格比metronidazole高,而且會增加對vancomycin產生抗藥性的可能,故比較建議使用metronidazole。

如何預防抗生素引起的腹瀉

  1. 避免使用曾導致病人過敏或不能忍受的抗生素
  2. 根據致病菌種選擇窄效的抗生素
  3. 抗生素的劑量和療程適時加以調整
  4. 使用臨床上曾導致腹瀉的抗生素時,要特別注意使用者的使用狀況

結 語

許多抗生素都可能會引起腹瀉,在了解腹瀉的原因之後,使用抗生素時要注意觀察病人及使用者的臨床狀況,一有不適便要留意後續的發展,若發生腹瀉,停藥或降低劑量一般都能很快緩解,必要時加上止瀉劑。醫護人員及一般民眾都要有正確的用藥知識,才能確保用藥安全。

參考文獻

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